恶性肿瘤患者出现单纯凝血酶时间明显延长的原因探讨

刘秋颖， 陈 锋， 崔婵娟， 黄声凯， 崔 巍

（国家癌症中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院检验科，北京 100021）

恶性肿瘤通常伴有机体的高凝状态，是血栓形成的高危因素，而血栓形成也是恶性肿瘤严重的并发症之一[1]。但凝血指标中与凝固时间相关的指标，如凝血酶时间（thrombin time，TT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）在肿瘤患者中多表现为正常或缩短，TT明显延长或“不凝固”报警的病例较为罕见。本研究报道1例肺下叶癌伴淋巴结肿大并且进行了放疗、化疗的患者凝血功能检验结果中出现单纯TT延长的情况。

1 病例资料

1.1 一般资料

患者，女，56岁，2013年11月28日在中国医学科学院肿瘤医院行支气管镜下活检，病理诊断为肺腺癌，胸部电子计算机断层扫描提示左肺下叶癌伴纵隔、肺门淋巴结肿大，进行放疗和化疗并定期复查。既往史有高血压、冠状动脉粥样硬化、心绞痛、阵发性心律不齐。2017年5月10日因门诊复查送检凝血指标。

1.2 实验室凝血指标检测结果

当日实验室凝血检验分析前、中、后的质量控制均合格，该病例凝血指标检测结果为PT 12.9 s，APTT 36.0 s，纤维蛋白原（fibrinogen，Fib）4.18 g/L，血浆D-二聚体（D-dimer，DD）0.36 mg/L，纤维蛋白（原）降解产物（fibrin/fibrinogen degradation product，FDP）2.89 μg/mL，抗凝血酶Ⅲ（antithrombin Ⅲ，ATⅢ）114.0%。除TT异常外，其他项目均正常。TT初次采用CA-7000全自动凝血分析仪（日本Sysmex公司）检测结果提示不凝固，随后采用CS-5100全自动凝血分析仪（日本Sysmex公司）复检2次，结果均延长，分别为135.4 s和132.1 s，而后再用CS-5100全自动凝血分析仪（日本Sysmex公司）复检，结果提示无凝固。为能发出可靠的TT检测报告，同时分析TT结果明显延长的原因，本研究采用TT正常（16.7 s）的血浆将待测患者血浆按照2∶1混合后测定TT，CA-7000全自动凝血分析仪（日本Sysmex公司）检测结果为66.6 s，TT得到了部分纠正。见表1。

表1 TT测定结果

1.3 单纯TT延长的原因分析及结果回报

本研究进行TT测定的方法是在待测血浆中加入标准化的凝血酶试剂，使Fib转变为不溶性纤维蛋白，测定凝固所需的时间。排除试剂和标本本身问题，如果血浆Fib水平降低或纤维蛋白（原）降解增多或有凝血酶抑制物存在时会出现TT延长。

本研究进一步进行了检验过程影响因素的排查和实验验证。（1）标本性状：标本出现凝块、血量过少、溶血等情况会影响TT检测结果。本研究的标本合格，为1∶9枸橼酸钠抗凝血，标本静置后血浆外观呈淡黄色，无乳糜、溶血和黄疸现象，血量正常。标本混匀后未见凝块。因此排除了标本原因。（2）Fib水平：Fib水平降低或分子结构异常可导致TT延长。本研究患者的Fib水平正常，同时APTT和PT均正常。（3）纤溶活性：若机体存在纤溶系统亢进，降解纤维蛋白（原）过多可导致TT延长，此时血浆中FDP或DD水平会增高，但该患者FDP和DD水平均正常，排除机体纤溶亢进。（4）凝血酶（量）活性：若血浆中存在抑制凝血酶活性的凝血酶抑制剂，会导致TT延长。因患者APTT和PT结果均正常，血液循环中肝素或类肝素类抗凝物质存在的可能性不大。但由于采用TT正常的血浆未能纠正该患者的TT时间，提示该患者凝血酶（量）活性可能受到影响。为此，推测该患者可能使用了对TT检测结果比较敏感的抗凝物质。

为证实本研究推测，我们及时与患者家属沟通，得知该患者因房颤服用了新型口服抗凝药物达比加群酯（non-vitamin K antagonist oral anticoagulant，NOAC），刚刚服用3 d。由于所使用的检测设备的检测上限为100 s。因此，该患者TT检测结果回报为＞100 s，并在检验报告上备注“此标本已复查”。

2 讨论

NOAC是一类直接与凝血因子作用的药物，包括直接凝血酶抑制剂和直接凝血因子Ⅹa 抑制剂，被广泛用于非瓣膜性心房颤动、静脉血栓栓塞等病变的抗凝治疗。因其无需频繁监测凝血指标，使其在临床抗凝治疗中有逐步代替传统抗凝药的趋势。但在需紧急手术、疑似有出血或有明显出血、疑似服药过量、严重血栓形成、怀疑潜在的药物相互作用等情况下，评估监测NOAC的抗凝作用十分必要[2]。

目前关于NOAC监测的研究主要侧重于实验室监测方面，但各指标仍没有公认的安全范围用于监测NOAC的出血风险。NOAC的代表性药物主要有直接凝血因子Ⅹa抑制剂利伐沙班、直接凝血酶抑制剂NOAC等。有研究结果显示利伐沙班可浓度依赖性延长PT和APTT，抑制Xa活性[3]；NOAC主要影响TT和APTT[4]。临床应用NOAC的种类和用量不同，常规凝血功能指标的检测结果也不同。

本研究患者来院复查时，刚刚开始服用NOAC。低剂量服用NOAC可用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞[5]。常规凝血功能指标中TT对NOAC最敏感，低剂量NOAC即可出现TT明显延长。由于TT过于敏感，所以无法对NOAC的血药浓度进行稳定的定量分析[6]；而校准稀释TT和APTT可反映NOAC血药浓度的相对变化[4]。但当NOAC血药浓度过低时或＞200 ng/mL时，对APTT产生影响不大或APTT变化趋缓停滞[7]。因此，本研究患者为恶性肿瘤合并房颤，因服用低剂量NOAC用于预防卒中和全身性栓塞，导致凝血结果中单纯TT延长，而其他检测结果尚未受明显影响。