帕金森病合并痴呆患者经颅超声特点

袁晓利田玉玲 房亚兰赵娅蓉

经颅超声（transcranial sonography，TCS）作为一种新型的神经影像学技术，SN回声增强是PD患者在TCS下的特征性的超声特点，这可能与黑质纹状体通路的铁沉积和代谢障碍有关[1-2]。TCS主要用于分析PD患者的运动症状[3-4]。然而，有研究利用TCS对PD患者认知功能进行评估，结果表明PDD患者的第三脑室（third ventricle，TV）宽度大于PD患者[5-8]。但是，该结论尚未在中国人群中得到证实。本研究分析帕金森病痴呆（PDD）和帕金森病不伴痴呆（n-PDD）患者TCS的特点，评估TCS特征与PDD及n-PDD各临床症状之间的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象纳入2015年9月至2017年12月在山西医科大学第一医院就诊的帕金森病不伴痴呆（n-PDD）患者 70例，帕金森病伴痴呆（PDD）患者65例，同期健康对照者45例。其中17例（7例PDD、6例n-PDD、4例对照）因颞窗透声不良，无法获得理想超声图像而被排除，余163例纳入最终统计，所有受试者均经过伦理委员会批准并签署知情同意。所有PD患者符合英国脑库的帕金森病诊断标准[9]；PDD患者符合帕金森病痴呆的临床诊断标准[10]。排除标准包括：①明确的小脑病变体征；②帕金森叠加综合征，如多系统萎缩、进行性核上性麻痹等；③继发性帕金森综合征，如脑血管病或脑外伤等引起的帕金森综合征；④服用多巴胺耗竭剂或受体阻滞剂引起的帕金森综合征；⑤路易体痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆等其他认知障碍性疾病；⑥重度抑郁/焦虑以及其他神经精神障碍者；⑦长期服用损害认知功能的药物；⑧患有对认知功能造成可逆性损害的疾病，如甲状腺疾病或维生素B12缺乏症等；⑨颞窗透声不良者。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料 收集58例PDD患者和64例n-PDD患者的一般资料及病史特征，包括年龄、性别、受教育年限、病程等，收集健康对照者的一般资料，包括年龄、性别。由两位帕金森病研究方向的专业神经内科医师对所有n-PDD及PDD患者在“关期”行帕金森病非运动症状问卷（non-motor symptoms questionnaire，NMSQ）、统一帕金森病评定量表第三部分（partⅢ of unified parkinson's disease rating scale，UPDRS-Ⅲ） 及 H-Y 分期（hoehn and yahr scale）评估。由专业的神经心理测评员通过完整的神经心理学检查对所有受试者进行认知功能评估，包括简明精神状态量表（minimum mental state examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA，北京版）。

1.2.2 经颅超声 依据国际经颅超声探查规范[11]对纳入者进行经颅超声检查，为确保测量的可重复性和可靠性，采用双盲法，由两位具有5年以上经颅超声工作经验的超声医师完成。使用东芝超声诊断仪Aplio500（东芝医疗设备公司，日本），采用低频相控阵超声系统 （1.5-3.5MHz S5-1探头）通过时域声窗获取TCS数据，超声检查参数：深度14～16 cm，动态范围 45～55 dB，亮度和增益补偿根据需要自动调节。受试者取仰卧位，检查者将超声探头置于受试者一侧颞窗部位紧贴皮肤，平行于耳眶线（外耳道与眼角连线）扫描中脑水平切面。

定位标准：正常中脑在超声下的表现为相对均质的蝴蝶形低回声，四周环绕着强回声的脚间池（图1A）。若SN回声增强，可见SN解剖位置上的回声区域呈斑片状增强，随着亮度及增益补偿的调节获得清晰的图像，将图像放大、冻结，手动测量SN强回声面积；转动探头方向向上倾斜并移动10°～20°，可见两条高回声的室管膜线中间的无回声区域为第三脑室，将图像放大、冻结，通过测量两条高回声线之间的最小垂直距离，即第三脑室宽度[12]（图 2A）。

评价标准[13]：以脚间池为对照，将SN回声强度行半定量分级：Ⅰ级：呈均匀分布低回声；Ⅱ级：可见散在点状、细线状稍高回声；Ⅲ级：回声呈斑片状增强并低于脚间池回声；Ⅳ级：回声呈斑片状增强并等于脚间池回声；Ⅴ级：回声呈斑片状增强并高于脚间池回声。把SN回声强度Ⅰ、Ⅱ级视为阴性（SN-），回声强度≥Ⅲ级时测量强回声面积，单侧强回声面积≥0.20 cm2时视为阳性 （SN+），SN强回声如图1B所示。60岁以下/60岁以上患者的第三脑室宽度＞7/10 mm被认为是脑室增大[14]（图2B）。两名超声医师评估TCS图像的意见不一致的患者被排除在研究之外。

分组情况：根据PDD、n-PDD及对照者的纳入及排除标准将受试者分为PDD组、n-PDD组及健康对照组，其中PDD组58例、n-PDD组64例、对照组41例。根据SN强回声阳性及阴性将PDD组分为SN+组和SN-组2个亚组，其中SN+组36例（男 24例，女 12例）、SN-组 22例（男 10例，女12例）。

图1 中脑水平黑质经颅超声图像（左下角显示蝴蝶状中脑的放大图像） A：正常黑质回声；B：黑质高回声（白色箭头）

图2 丘脑水平第三脑室经颅超声图像 TH：丘脑；箭头：松果体；双箭头：第三脑室宽度。A：第三脑室正常宽度。B：第三脑室扩张

1.3 统计学方法使用SAS 9.2统计软件进行统计分析。计量资料符合正态分布时用x±s表示，非正态分布时用中位数和四分位数 [M（Q25，Q75）]表示，计数资料以频数或百分比（%）表示，两组间比较采用独立样本t检验或卡方检验，三组间比较采用单因素方差分析或Kruskal-WallisH检验。相关性分析采用Spearman等级相关分析。检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 临床特征及超声参数比较

2.1.1 一般资料 PDD组和n-PDD组在运动症状及非运动症状之间无统计学差异（P＞0.05）。与n-PDD 组相比，PDD 组的病程更长（P=0.0007），UPDRS-Ⅲ评分、H-Y分期均明显高于n-PDD组（分别为P=0.041；P=0.035）；PDD 组的 MMSE 和 Mo-CA评分低于n-PDD组和对照组（P＜0.001），而n-PDD组和对照组的MMSE和MoCA评分之间的差异无统计学意义（P＞0.05）（见表 1）。

2.1.2 黑质回声 PDD患者中有87.9%（51/58），n-PDD患者中有85.9%（55/64），对照者中有9.76%（4/41）的黑质强回声阳性（SN+）（P＜0.001）。 与对照组相比SN+在PDD患者 （分别为87.9%和9.76%，P＜0.001）和 n-PDD 患者（分别为 85.9%比9.76%，P＜0.001）中的检出率更高，而在PDD患者与n-PDD患者间无统计学差异（分别为87.9%和85.9%，P=0.885）（见表 1）。

2.1.3 第三脑室宽度 PDD组、n-PDD组和对照组的第三脑室宽度分别为（7.2±0.4 mm）、（5.8±1.0 mm）和（5.8±1.1 mm），（P＜0.001）。 PDD 组的第三脑室宽度显著高于 n-PDD 组（P＜0.001）和对照组（P＜0.001），而n-PDD组与对照组间无显著差异 （P=0.255）。PDD组第三脑室扩大比例为86.21%（50/58），n-PDD 组为 20.31%（13/64），对照组为 19.51%（8/41），差异有统计学意义（P＜0.001）（见表 1）。

2.2 PDD患者临床特征及超声参数比较SN+的PDD患者年龄比 SN-的 PDD患者年龄大 （P＜0.05）。SN+的PDD患者的H-Y分期和NMSQ评分显著高于SN-的PDD患者（P＜0.05）。与SN-相比，SN+的PDD患者在性别、病程、UPDRS-Ⅲ评分、MMSE评分、MoCA评分及第三脑室宽度等方面无统计学差异（P＞0.05）（见表 2）。

2.3 SN+或TV宽度与帕金森病患者临床特征之间的相关性黑质强回声阳性与H-Y分期 （r＝0.249，P＝0.010）、UPDRS-Ⅲ （r＝0.279，P＝0.004）、NMSQ（r＝0.242，P＝0.013）呈正相关，与年龄、性别、病程、MMSE、MoCA等无统计学相关性。第三脑室宽度与各项临床特征均无统计学相关性（见表3）。

3 讨论

该研究显示帕金森病伴或不伴痴呆患者的黑质强回声阳性（SN+）率显著高于健康对照者，这与以往使用经颅超声对帕金森病患者中脑黑质的研究结果相一致[2,4]。但SN+在帕金森病及帕金森综合征中的确切机制仍不明确，可能与黑质多巴胺能神经元变性缺失和铁含量增加有关[7,16]。目前就SN+在帕金森病进展中的研究结论尚未一致。有研究认为SN+在整个疾病过程中保持稳定，且与年龄、疾病进展或严重程度无相关性[17-18]。相反，一些研究发现SN+与发病年龄、疾病严重程度及不同的运动症状之间呈正相关关系[7,18]。

表1三组间临床特征及超声参数比较

表2 PDD患者临床特征及超声参数比较

表3第三脑室宽度或黑质强回声阳性与帕金森病患者临床特征的相关性分析

以往的研究发现SN+的老年人比SN-的老年人在神经心理学检查中的表现更差[19-20]。相反，我们的研究发现帕金森病伴或不伴痴呆患者的SN+率间无显著差异，这表明SN对PD患者的认知功能影响不大，并且帕金森病的认知功能已经被证实与额叶纹状体和中脑皮层多巴胺能神经传导通路有关[5,21]。

本研究表明，PDD组的第三脑室明显宽于n-PDD组，这与之前的研究结果一致[5-8]。帕金森病合并痴呆的病理学机制被认为是路易小体在新皮质和边缘系统的累积。此外，与阿尔茨海默病病理改变相似，β淀粉样蛋白异常沉积和神经原纤维缠结也可能是导致帕金森病患者痴呆的一部分原因[22,23]。这些异常蛋白在帕金森病患者中的积累可能导致更广泛的皮质和皮质下萎缩，导致帕金森病患者轻度认知障碍[21,24-25]。也有推测认为帕金森病合并痴呆患者第三脑室异常增大可能与阿尔茨海默病的病理改变相似有关[3]。并且使用经颅超声测量的第三脑室宽度值与计算机断层扫描和磁共振测量的结果一致[6,8]。我们的研究结果表明，使用经颅超声测量第三脑室宽度可用于识别周围脑组织是否萎缩，并可预测帕金森病患者的认知功能是否下降。

我们的研究显示，在PDD患者中震颤型（TD）患者的SN+率低于强直型（PIGD）患者，并且SN+的PDD患者的H-Y分期和NMSQ评分高于SN-的PDD患者。然而，随着H-Y分期不断进展，非运动症状逐渐增加[26]，我们无法确定PDD患者SN+组与SN-组之间NMSQ评分的差异到底是由HY分期的差异引起，还是SN+的PDD患者自身非运动症状增加所致。这需要进一步的研究来明确PDD患者的H-Y分期和NMSQ评分与SN+之间的关系。

国内关于经颅超声探查PDD患者SN回声的研究相对较少。这是国内较先对PDD患者SN正常回声或高回声的临床资料进行分析[3,6-7]。与以往研究相比，本研究纳入的患者病程相对较短，UPDRS-Ⅲ评分相对较低，大多数患者处于疾病的早期阶段。然而，我们的研究结果与以往的研究结果相似，这表明用TCS测量第三脑室宽度可以作为区分PD和PDD患者的有效工具，甚至在疾病进展的早期阶段。

本研究的不足之处是纳入的帕金森病伴或不伴痴呆患者的样本量较小。此外，约9.1%（17/186）的纳入者因颞骨窗透声不良而无法接受TCS检查。因国内外文献报道的第三脑室宽度界值及帕金森病伴痴呆的诊断标准不尽相同，使我们的研究结果与既往研究结果有所不同。因此，需要对更大的样本量行进一步研究来验证这些结果。

本研究表明通过TCS测量SN无法鉴别PD患者是否伴有痴呆，但测量患者第三脑室（TV）宽度可评估PD患者的脑萎缩情况，对鉴别PD患者是否伴有痴呆有一定的帮助，并对PD患者是否进展为PDD起一定的预测作用。