影像学损害与血流灌注不匹配脑梗死患者发病6～24 h血管内治疗疗效分析☆

徐炳东吴正懂麦鸿成关敏乔宏宇徐安定张玉生

2015年，5大研究[1]首次证实对发病6 h内颅内大血管闭塞急性脑梗死 （acute cerebral infarction,ACI）患者，在静脉溶栓基础上行血管内介入治疗是安全有效的。血管内治疗已被国内外脑血管病指南一致推荐[2,3]。ACI血管内治疗也强调时间重要性。一项Meta分析结果提示血管内治疗时间窗超过7.3 h后将不获益[1]。但是，时间窗超过6 h时血管内治疗是否仍有部分ACI患者可获益值得进一步探索。最近，应用弥散加权成像（diffusion weighted imaging,DWI）或计算机断层扫描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）评估临床半暗带分诊醒后及迟发型卒中患者应用Trevo行神经介入治疗 （DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake-up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo,DAWN）[4]和应用DWI评价了解卒中演变研究3（diffusion weighted imaging evaluation for understanding stroke evolution study-3,DEFUSE-3）[5]分别证实了临床症状与梗死面积或脑灌注缺血区与核心梗死存在明显不匹配时血管内机械取栓时间窗超过6 h，甚至延长至24 h仍可明显获益。动脉自旋标记（arterial spin labeling,ASL）作为一种评价脑血流量的非侵入性磁共振成像（magnetic resonance imaging,MRI）技术，与 DWI结合可用于评估脑缺血半暗带[6]。本研究通过观察DWI和ASL之间存在明显不匹配ACI患者在发病6～24 h时行血管内治疗的疗效，旨在探索筛查适合血管内治疗ACI患者的神经影像学新方法。

1 对象与方法

1.1 研究对象通过暨南大学附属第一医院脑血管病中心临床病例数据库回顾性收集2017年1月至2018年1月期间发病24 h内入院ACI患者。纳入标准：①年龄≥18岁；②首次卒中，或者复发性卒中，但本次发病前改良Rankin量表（modified Rankin scale,mRS）≤1； ③符合 ACI诊断标准[7]，且磁共振血管成像（magnetic resonance angiography,MRA）证实脑梗死是因颅内颈内或大脑中动脉闭塞所致；④发病6～24 h时DWI/ASL有明显不匹配［（ASL-DWI）/ASL≥20%］；⑤患者及家属签署知情同意书。排除标准：①有影响神经功能评分疾病（例如痴呆、帕金森病、肿瘤、癫痫、精神病史等）；②颅内颈内或大脑中动脉闭塞是因动脉夹层所致，且需要急诊行支架植入术。按入组患者及家属意愿分为手术组和非手术组。所有受试者或家属签署知情同意书。

1.2 资料收集收集入组患者临床资料，包括年龄、性别、卒中发病时间、入院时美国国立卫生研究院卒中量表 （National institute of health stroke scale,NIHSS）评分、重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA）溶栓及主要卒中危险因素 （例如高血压病、糖尿病、心房颤动、高脂血症、吸烟史）等资料。

1.3 颅脑MRI检查及图像分析发病6～24 h时行颅脑MRI检查（GE Signa HD 1.5 T），成像序列除常规T1加权像、T2加权像和MRA之外，加做DWI（扫描参数：重复时间 5600 ms，回波时间 75 ms；层厚 6.0 mm，层间距 1.0 mm；视野 24 cm；矩阵256×128）和 ASL（扫描参数：重复时间 4560 ms，回波时间 10 ms；层厚 4.0 mm，层间距 0 mm；视野24 cm；矩阵 256×128，标记后延迟时间1525 ms）。分别在DWI和ASL图像上勾勒出最大梗死层面面积，以（ASL-DWI）/ASL≥20%定义为 DWI/ASL有明显不匹配[8,9]。

1.4 治疗方案非手术组按照中国指南[7,10]积极内科治疗，包括抗血小板，心房颤动抗凝，高血压降压，糖尿病降糖，调脂等药物治疗，以及康复等处理。手术组在非手术组治疗基础上，按本卒中中心制定的血管内治疗操作常规急诊行血管内机械取栓治疗。简言之，在右腹股沟区局部麻醉下，经右股动脉插管，利用Solitaire AB可回收支架6 mm×30 mm （EV3,美国）对责任闭塞血管进行机械取栓，术后参照《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》[3]进行围手术管理，包括血管内治疗术后24 h复查CT或MRI。如无明显出血，非心源性ACI给予阿司匹林片（100 mg，1 次/日）或氯吡格雷片（75 mg，1次/日）抗血小板治疗；对于心源性ACI先给予抗血小板，但在卒中发病后4～14 d改为华法林抗凝治疗 （目标国际标准化比值为2.0～3.0）。如有明显继发颅内出血，启用抗血小板或抗凝时机需待出血基本吸收。所有入组患者在卒中发病后72 h时复查颅脑CT或MRI以排除颅内出血。

1.5 预后主要终点：3个月时mRS，其中mRS≤2定义为预后良好。次要终点：①入院后24 h NIHSS评分；②发病第7 d mRS，其中mRS≤2定义为早期恢复良好；③发病72 h颅内出血，包括症状性颅内出血。颅内出血经颅脑CT或MRI证实。

1.6 统计分析采用SPSS 23.0进行数据分析。以Shapiro-Wilk检验数据正态性，符合正态分布计量数据用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布则采用中位数（上下四分位数）[M（QL，QU）]表示，组间比较采用非参数Mann-Whitney U检验。计数资料用n表示，以χ2检验或Fisher精确法对两组进行比较。检验水准 α=0.05。

2 结果

2.1 一般资料本研究共纳入24例ACI患者，其中手术组15例，非手术组9例。两组基线资料比较均无统计学差异（P均＞0.05），见表1。手术组有3例，非手术组有2例在入院前已行rt-PA静脉溶栓治疗。手术组从发病到股动脉穿刺的中位时间为 433（353，670）min，发病到再通的中位时间为469 （399，732）min， 术中平均血管再通时间36 min，最短仅15 min，血管再通率为100%。

2.2 主要终点发病3个月手术组mRS中位数为1.0（1.0，2.0）分，明显低于非手术组 mRS 中位数4.0（1.5，4.0）分，两组间差异具有统计学意义（Z=-2.123，P=0.041）。 手术组预后良好（mRS≤2）患者（12例）数量明显多于非手术组（3例）。

表1急性脑梗死患者基线资料特征

2.3 次要终点手术组入院后24 h NIHSS评分中位数为 8.0（4.0，15.0）分，较非手术组 NIHSS 评分中位数13.0（7.0，18.0）分更低，但差异无统计学意义（Z=-1.374，P=0.174）。同样，手术组发病第 7 d mRS 中位数为 3.0（2.0，4.0）分，也低于非手术组mRS 中位数 4.0（3.0，4.0）分，但两组间差异无无统计学意义（Z=-1.191，P=0.290）。 发病 72 h时发生颅内出血手术组有7例，非手术组有3例，两组差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

本研究经多模式颅脑MRI筛选出24例有ASL/DWI明显不匹配，且有颅内颈内或大脑中动脉闭塞ACI患者，其中手术组在发病6～24 h时急诊行血管内机械取栓治疗，与非手术组相比显著改善3个月时mRS，且不增加颅内出血风险。目前国内关于ACI患者血管内治疗时间窗超过6 h研究报道极少。本文对ACI患者适合急诊血管内治疗神经影像学筛查手段及有效时间窗的探索有积极作用。

早期血管内治疗已成为大血管相关ACI的标准化治疗手段[2,3]，且机械取栓优于动脉溶栓[11]，但强调时间窗是发病6 h内。最近公布的DEFUSE-3研究[5]证实发病6～16 h ACI患者血管内机械取栓获益显著，而DAWN研究[4]证实发病6～24 h临床神经功能缺损症状与梗死体积不匹配ACI患者，血管内机械取栓仍可明显获益。本研究结果与上述报道相一致。

ACI患者血管内治疗目的是尽早开通闭塞血管，恢复脑血流挽救缺血半暗带，从而改善预后[12,13]。脑缺血半暗带是可逆的[14]，且呈时间依赖性，随时间延长范围逐渐减少，最长可达24～48 h。但是，缺血半暗带有个体差异，受缺血持续时间、机体代谢、梗死部位、类型和侧支循环等影响。DAWN和DEFUSE-3这两项研究能突破既往时间窗的关键是严格掌握了ACI患者血管内治疗组织窗入选标准，即临床神经功能与影像学不匹配。DAWN和DEFUSE-3研究核心梗死体积中位数分别为7.6 mL和9.4 mL，而本研究手术组DWI最大层面梗死面积中位数为17.3 cm2，核心梗死体积较上述两项研究更大，但3个月临床预后仍良好。因此，ACI患者血管内治疗临床医生不能仅关注旧有的时间窗，而更应重视神经影像学指导下评估缺血半暗带的组织时间窗，从而指导血管内治疗。

脑缺血半暗带评估方法有多种且有一定争议。例如，DWI-灌注加权成像（perfusion weighted imaging,PWI）、DWI-CTP、DWI-ASL[15]等。 与 PWI、CTP相比，ASL有低成本、无创、耗时短等优点，且ASL-DWI不匹配模型判断脑缺血半暗带与动态磁敏感对比增强磁共振成像及CTP一致性较好[16]。国外研究评估脑梗死或缺血半暗带体积采用自动分析软件，但成本昂贵。研究表明DWI/CTP体积不匹配＞20%是AIS患者接受血管内治疗有利结果的预测因子[8]。PWI/DWI面积不匹配≥20%时rt-PA静脉溶栓治疗时间窗在3～6 h与＜3 h的AIS患者临床疗效相似[9]。本研究创新性地利用ASL/DWI面积不匹配评估模式筛选适合血管内治疗AIS患者，简单、经济、有效，值得临床推广使用。

本研究有一定局限性：单中心研究，病例数较少；在颅脑MRI图像处理时勾画异常灌注区域可能存在人为误差，将来研究如能开发拥有自主产权的自动分析软件将有助于提高效率和精准度。