磁共振导航定位高频重复经颅磁刺激治疗抑郁发作的初步研究☆

胡希文李轶马洁华董介正菊轩刘健谭忠林

重复经颅磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一种无痛、非侵入性、高耐受性的抗抑郁治疗手段，越来越多的研究证据表明高频rTMS对单相或双相抑郁发作具有治疗作用[1]。rTMS的疗效温和，关于评价高频rTMS刺激左侧背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）治疗抑郁症效果的系统综述分析显示，治疗组抗抑郁有效率高于对照组，但治疗组有效率仍然不到30%[2]。如何进一步提高rTMS治疗有效率成为值得深入研究的问题。之前许多研究着力于调整rTMS治疗方案，回顾既往文献发现增强刺激强度、增多刺激数、延长刺激疗程有助于提高治疗效果[3]。然而受到rTMS安全性和治疗成本的限制，不可能无限增加这些参数。在治疗靶点选择上，目前大部分研究采用“标准5 cm法”，即在头皮寻找能够让对侧手部肌肉产生运动诱发电位的“手运动热区”，再从该位置经验性地向前平移5 cm，以确定背外侧前额叶位置[3]。存在争议之处在于该方法并没有充分的解剖学数据支持，也没有考虑到个体差异。因此本文探索性地比较12例抑郁发作患者经导航定位DLPFC和“标准5 cm法”定位的差异，同时报告其急性期rTMS治疗效果。

1 对象与方法

1.1 研究对象2016年4月至2016年8月，我院有12例抑郁发作患者在高频rTMS治疗前接受磁共振引导下导航定位。纳入标准：①使用简明国际神经精神访谈（Mini-International Neuropsychiatric Interview，MINI），患者符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（ICD-10）中抑郁发作、双相情感障碍抑郁发作或复发性抑郁障碍诊断标准；②年龄14～65岁；③HAMD≥17分。排除标准：①有严重自杀意念，1月内存在自杀未遂的患者；②合并有严重的躯体疾病；③体内有金属植入物或存在幽闭恐惧症的患者。所有患者家属/监护人签署本研究知情同意书。本研究通过杭州市第七人民医院伦理委员会批准。

1.2 研究方法

1.2.1 定位方法与工具 导航系统采用TMS专用的无框架定位导航系统 （Magstim Brainsight系统）。该系统可以将高分辨率T1MRI结构像三维重建头皮和皮层。通过红外照相系统可以实时探测到患者头部和线圈位置。左侧DLPFC标记在皮层三维重建像额叶中回中部，上额沟与中额沟之间，即BA46和BA9交界区域[4]。描记区域由1名高年资放射科医生和1名精神科医师共同确定。同时根据导航定位记录大脑皮层M1区域，并使用传统“标准5 cm法”定位DLPFC区域的坐标。应用Magstim系统定标枪在患者头皮处做好M1区域以及导航定位DLPFC区域的体表标记，手工测量两者的距离。用同样方法手工测量“标准5cm法”定位DLPFC区域和导航定位DLPFC区域的距离。

1.2.2 rTMS治疗 所有患者在研究期间不改变原有的抗抑郁药物种类与剂量。rTMS治疗使用配套的经颅磁刺激设备Magstim Rapid 2，治疗参数采用频率10 Hz，刺激强度为100%运动阈值，刺激磁共振引导下定位的左侧DLPFC区，每次治疗3000次刺激，每周治疗5次。患者症状采用汉密尔顿抑郁量表17项（Hamilton depression scale-17 items，HAMD-17）进行评估，HAMD 减分率≥50%为治疗有效 （response），总分≤7分为临床痊愈（remission）[5]。所有量表由1名经过培训的精神科医师评分，该医师不知道患者所接受的rTMS治疗方案。

1.3 统计学方法使用SPSS 19.0进行数据分析。磁共振引导下定位DLPFC位置与M1之间距离，以及与传统定位DLPFC位置之间的距离采用单样本t检验进行统计分析，治疗前与治疗后的HAMD得分比较采用配对样本t检验。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

纳入的12例患者中，3例为双相障碍抑郁发作，9例为抑郁发作（首发）或复发性抑郁障碍。2例患者伴有精神病性症状，2例共病广泛性焦虑障碍。患者情况见表1。

磁共振引导下定位的DLPFC位置与M1距离为 49～81 mm，平均（64.33±9.85）mm，该距离存在统计学意义（t=5.04，P＜0.01）；磁共振引导下定位与“标准 5 cm法”定位 DLPFC相距 3～35 mm，平均（17.42±9.62）mm，该距离具有统计学意义（t=6.00,P＜0.01）。有3例患者接受rTMS治疗少于5次，其中3号和9号患者在接受第1次治疗后主动退出研究，未告知原因，5号患者在第2次治疗后因医院路程太远，无法坚持。共有9例患者接受超过5次的rTMS治疗（最少6次，最多25次），在rTMS治疗结束时这9例患者的HAMD得分为（7.78±4.71）分，与其治疗前（24.56±4.50）分相比下降有统计学意义（t=-11.20,P＜0.01），9 例患者均达到治疗有效标准，其中有4例患者在治疗结束时达到临床痊愈。见表2。

3 讨论

导航经颅磁刺激因具有定位精准与实时的优势，已经被越来越多地应用到肿瘤外科术前评估、大脑运动以及语言功能研究[6-8]。rTMS被许多高质量研究证明有治疗单相和双相抑郁发作的作用[1]，但由于临床实践的可操作性，大多数研究在定位治疗靶点时采用体表标志定位方法[9-10]。但这种定位方法无法准确刺激靶标皮层，可能会降低治疗的效果[11]。本研究探讨“标准5 cm法”定位和磁共振导航精准定位法在刺激部位上的差别，发现采用“标准5 cm法”的定位流程并不总能准确刺激DLPFC，在个别患者中这种差异较大，两种定位方法确定的位置平均距离为（17.42±9.62）mm。而导航定位的DLPFC 平均距离 M1（64.33±9.85）mm。这与之前有关的研究结果相似[12]，提示实际的DLPFC位置与传统定位方法比较起来位置更加靠前。早期的研究发现如果采用 “标准5 cm法”定位，22例患者中仅有7例能够最终定位在DLPFC上（BA9区），如果采用更加严格的DLPFC定义（BA9与BA46区边缘），则定位到DLPFC的例数更少[13]。故而本研究的结果可能提示在不具备导航经颅磁刺激条件的情况下，从M1位置向前平移6 cm或7 cm更加接近DLPFC区。

表1入组患者一般情况

表2患者rTMS刺激部位定位坐标及疗效评估

另外，本研究中rTMS治疗次数超过5次的患者在rTMS治疗结束时HAMD减分率全部达到“有效”标准，其中4例达到“临床痊愈”标准，这4例患者中，3例为男性，1例为女性，接受rTMS治疗数均超过10次，并且有2例患者本次病程伴有精神病性症状。

本研究仅是导航引导下经颅磁刺激治疗的初步研究，研究结果对临床开展常规TMS治疗定位DLPFC可能具有指导意义。另外导航精准定位治疗效果似乎比既往文献报道[2]的更好。但是本研究仅初步探索了精准定位对rTMS治疗的帮助，没有很好地控制刺激次数等因素，也没有设置对照组。这些缺憾之处导致本研究结果难以和传统定位的结果进行比较，不能确定导航精准定位是否比传统定位方法具有更好的疗效。未来应该进一步控制混杂因素，采用随机对照研究进一步探索治疗抑郁发作的最佳位点。