直肠癌新辅助放化疗后肿瘤降期的保护因素分析

唐梦君，胡望远，丁叔波，李明

（金华市中心医院，浙江 金华 321000）

直肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，发病率呈逐年上升趋势[1]。对于局部晚期直肠癌，新辅助放化疗后联合全系膜直肠癌切除术已经成为标准治疗方案。术前新辅助放疗在提高肿瘤局部控制率及减轻不良反应较术后辅助放疗有明显优势[2]。但是不同的患者对新辅助放化疗的敏感性有差异[3]。如果能筛选出对新辅助放化疗敏感的患者将对治疗带来重要指导作用。本研究旨在分析影响直肠癌新辅助放化疗后肿瘤降期的保护因素，为临床个体化手术治疗方案提供选择。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年5月-2016年6月符合入组条件、在本院接受新辅助放化疗的直肠癌患者共144例，其中男 91例，女53例；年龄 19-79岁，中位年龄58岁。入组标准：（1）经病理证实为初治直肠癌；（2）根据AJCC第7版分期考虑临床分期为T3-4NXM0的患者；（3）肿瘤下缘距肛缘＜12cm；（4）KPS 评分＞70 分；（5）无严重心、肝、肾等内科疾病；（6）血常规和肝肾功能检查基本正常；（7）无放化疗禁忌证；（8）患者知情同意。治疗前均完善直肠指检、电子肠镜、全腹部CT、盆腔MRI、胸片或胸部CT、肝肾功能和血常规、血清CEA及CA19-9等检查。肿瘤放化疗前的T分期和N分期主要通过盆腔增强MRI进行评估。阳性淋巴结定义为：在MRI上观察到的短轴直径≥0.5cm的淋巴结。肿瘤侵犯直肠管腔周径范围和肿瘤最大长径均经盆腔MRI结合电子肠镜检查测量，肿瘤侵犯直肠管腔周径的75%以上称为全周肿瘤[4]。血清CEA和CA19-9检测均由本院检验科完成。根据CEA≥5ng/mL、＜5ng/mL，CA19-9≥37U/mL、＜37U/mL 分组[5]。 治疗前肿瘤分期标记为cTNM，术后肿瘤标本病理分期（ypTNM）根据美国癌症联合委员会（AJCC）推荐的TNM分类系统分期[6-7]。本研究以肿瘤降期作为评估肿瘤对放化疗反应的指标。肿瘤降期定义：治疗前临床分期为cII-III（cT3-4NXM0）的患者经过放化疗后病理分期降至 yp0-I（ypT0-2N0M0）。

1.2 治疗方法 （1）放疗：患者憋尿俯卧于固定板上，热塑膜固定，行螺旋CT增强扫描，扫描层厚5mm。将CT图像传输至治疗计划系统，靶区由2名以上医师（至少1名高年资医师）共同勾画。GTV定义为直肠肿瘤和盆腔转移的淋巴结；CTV定义为直肠肿瘤、直肠系膜区、肠周淋巴结、骶前区、髂内淋巴结区、盆壁区淋巴结（T4期患者向前侵犯膀胱时CTV还包括髂外淋巴引流区）。PGTV为GTV外放1.0cm，PTV为CTV外放0.5～1.0cm。本院直肠癌放疗有两种方式，即调强同步加量放疗和三维适形放疗。调强同步加量放疗具体剂量为95%PGTV=55Gy/25F/5周，95%PTV=45Gy/25F/5周；三维适形放疗剂量为 95%PTV=45Gy/25F/5 周[8]。 （2）化疗：患者放疗同时口服卡培他滨片，每次825mg/m2，2次/d，于放疗第1-14天及第22-35天服用。

1.3 统计学处理 使用SPSS19.0软件进行统计学分析。放疗结束距手术时间为非正态分布，采用中位数进行分组。计数资料采用χ2检验，对有意义的单因素再行Logistic多元回归分析。

2 结果

2.1 肿瘤降期情况 经过放化疗后病理显示，有62例（43.1%）获肿瘤降期，31例（21.5%）获病理完全缓解（pathological complete regression，pCR）。

2.2 单因素分析 患者性别、年龄、肿瘤长径、肿瘤距肛缘距离、全周肿瘤、T分期、N分期、放疗结束距离手术时间与直肠癌新辅助放化疗后的肿瘤降期无关，而治疗前CEA水平、CA19-9水平及同期加量与肿瘤降期有关。详见表1。

2.3 多元Logistic回归分析 单因素分析中有筛选出差异有统计学意义的因素进一步行多元Logistic回归分析，结果提示治疗前CEA水平＜5ng/mL和同期加量放疗是术后肿瘤降期的保护因素。详见表2。

3 讨论

目前局部晚期直肠癌患者的标准治疗方案为新辅助放化疗结合手术治疗。最常用的替代终点是肿瘤TNM降期。许多研究指出，新辅助放疗后肿瘤降期程度与直肠癌的复发和生存率相关[9-10]。因此，探讨影响肿瘤降期的因素可以帮助临床医生制定治疗方案、判断患者预后。

本研究经过单因素及多因素分析，CEA低水平及同期加量放疗是直肠癌新辅助放化疗后肿瘤降期的保护因素。CEA被广泛应用于预测直肠癌新辅助放化疗疗效，Das等[11]对562例接受术前新辅助治疗的直肠癌患者进行研究发现，在单因素分析中，治疗前CEA水平是新辅助放化疗后降期的重要预测指标，CEA＞2.5ng/mL的患者降期率46%，而CEA≤2.5ng/mL的降期率为64%（P＜0.01）。 Lee等[12]对1804例行新辅助放化疗的直肠癌患者进行分析，通过 CEA＞5ng/mL、CEA≤5ng/mL按 1:1进行配对纳入研究，发现CEA＞5ng/mL是治疗后肿瘤降期的阴性预测因子，并且与无复发生存率呈负相关，本研究与以上研究结果一致。原因考虑为治疗前CEA水平可能提示肿瘤负荷，所以低水平CEA者肿瘤负荷较高水平CEA者更能响应新辅助治疗，达到更好的肿瘤降期效果。因此低水平CEA可以作为直肠癌肿瘤降期的保护因素。

表1 直肠癌新辅助治疗后肿瘤降期的单因素分析

表2 直肠癌新辅助治疗后肿瘤降期保护因素的多元Logistic回归分析

直肠癌对于放疗效果具有剂量依赖性，因此放疗剂量的增加可以提高肿瘤降期率。随着放射治疗技术的发展，尤其是调强放射治疗（IMRT）的发展，临床医生可以同步增加肿瘤的放疗剂量而不增加放疗对周围正常组织的毒副作用。本研究观察到IMRT的方式可以提高肿瘤局部剂量，肿瘤同期加量至55Gy较45Gy能提高肿瘤降期率。关于放疗剂量，Hall等[13]对3298例直肠癌患者的研究发现，放疗剂量为50.4Gy组和54Gy组之间肿瘤降期率没有明显差异，但是＞50.4Gy组和≤45Gy组之间的降期率有显著性差异（P＜0.01）。 Gunther等[14]观察了152例接受新辅助放疗的直肠癌患者，其中76例接受了同期加量至52.5Gy/25F，另外76例接受标准剂量即45Gy/25F，结果发现同期加量组与标准治疗组之间三级以上治疗不良反应及病理完全缓解率没有差异，但是两组之间的肿瘤降期率分别为76%及51%（P＜0.01）。因此同期加量放疗是直肠癌放化疗后肿瘤降期的保护因素，但是同期加量的最优剂量仍需进一步探讨。

除了CEA以外，CA19-9是最广泛研究的胃肠肿瘤标志物。CA19-9由胰腺、胃、胆囊、结肠、卵巢和肺的腺癌产生[15]，已经成为胰腺癌的确定标志物，但是对直肠癌的诊断、预后判断及治疗指导的意义仍在探索。一项包括495例直肠癌患者的研究[16]发现，术前CA19-9水平是预后的独立影响因素，而Dukes分期和CEA水平与预后无关。最近Yeo等[17]对260例接受新辅助放化疗的直肠癌进行观察，发现CEA及CA19-9都是预测肿瘤降期的独立危险因素。本研究中单因素分析提示治疗前CA19-9水平是有预测价值的因素，但是多因素分析中却未能发现其与肿瘤降期的关联。

总之，治疗前血清CEA低水平及放疗同步加量放疗是直肠癌新辅助放化疗中肿瘤降期的保护因素，CA19-9低水平是否为直肠癌肿瘤的降期保护因素有待于后期继续研究。