丁苯酞联合瑞舒伐他汀治疗动脉粥样硬化型脑梗死的疗效观察

胡美铃，李伟英，王志敏

（台州市第一人民医院，浙江 台州318020）

脑卒中是位列我国第二的重大致死致残性疾病[1]，缺血性脑卒中约占所有脑卒中的60%～80%[2]，其重要的病理基础之一是动脉粥样硬化。脑梗死急性期血液多处于高凝、高聚集状态，纤维蛋白原及血液粘滞度增高，红细胞压积增高，血沉加快，可引起脑血流量进一步降低，促使疾病进展[3]。瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂，具有调脂和减轻动脉粥样硬化作用，在冠脉疾病中效果确切，但对缺血性脑梗死的作用依据尚不充分[4]。丁苯酞的有效成分为正丁基苯酞，主要作用机制为改善脑缺血区的微循环，促进缺血区血管新生，增加缺血区脑血流[5]。本文拟通过两者在急性期动脉粥样硬化型脑梗死中的联合应用，探讨对动脉粥样硬化斑块、血液流变学及脑梗死的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2016年8月-2018年1月本院收治的动脉粥样硬化型脑梗死患者90例。纳入标准：（1）符合2013年美国心脏病学会/美国卒中学会（AHA/ASA）提出的卒中标准[6]；（2）年龄 40～80 岁；（3） 发病时间＜24 小时；（4） 头颅 MRI+DWI急性脑梗死诊断明确；（5）经CTA或MRA、颈动脉B超证实存在颈动脉狭窄；（6）合并糖尿病、高血压、冠心病；（7）患者或家属自愿参加本研究，签订知情同意书。排除标准：（1）合并其他导致脑卒中的疾病如脑肿瘤等；（2）合并其他严重疾病，如重要脏器衰竭等；（3）存在认知障碍，影响后续用药或随访；（4）病情危重者；（5）因需要采用特殊治疗手段如静脉溶栓或动脉内治疗者。入组患者按照随机数字表法分为他汀组和联合用药组各45例。两组性别构成、年龄、发病时间、文化程度、合并症以及梗死部位，差异均无统计学意义（P＞0.05），组间具有可比性。详见表1。

1.2 方法 全部患者给予常规对症治疗，包括清除氧自由基、抗血小板聚集、抗动脉硬化等。他汀组：采用口服瑞舒伐他汀片（AstraZeneca UK limit-ed，规格：10mg，批准文号：国药准字 J20120006，生产批号：UK160325），1 次/d，10mg/次。 联合用药组：在他汀组治疗基础上，联合静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液（石药集团恩必普药业有限公司，规格：25mg，批准文号：国药准字H20100041，生产批号：20160411），1 次/d，25mg/次。治疗 14 天后评估两组治疗情况。

表1 两组一般资料比较

1.3 观察指标 采用美国国立卫生院卒中量表（NIHSS）评估神经功能缺损[7]，NIHSS 将患者从正常至重度卒中按0-42分的标准进行区分，分数越高卒中程度越严重。疗效评价标准：（1）显著改善：NIHSS评分减少≥4分，或NIHSS评分为0分；（2）改善：NIHSS评分减少1-3分；（3）进展：NIHSS评分增加1-3分；（4）恶化：NIHSS评分增加≥4分或死亡。总有效率=（显著改善+改善）/总例数×100%。采用全自动血液流变仪 （重庆维多医疗FASCO 3032B型）检测两组血液流变学水平，包括全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原、红细胞压积、血沉。采用彩色多普勒超声检测颈总动脉最大斑块面积、内膜中层厚度（IMT）及斑块数量。

1.4 统计学处理 采用SPSS17.0进行统计分析。计数资料采用百分率表示，两组间比较采用χ2检验；计量资料采用（±s）表示，呈正态分布组间对比采用独立样本t检验，组内治疗前后对比采用配对t检验。

2 结果

2.1 疗效 联合用药组的总有效率88.89%明显高于他汀组71.11%，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组疗效比较[n（%）]

2.2 血液流变学 治疗后，两组血液流变学各项指标均较治疗前有一定的好转，差异有统计学意义（P＜0.05）。组间比较发现，治疗后联合用药组在全血黏度、血浆黏度、血纤维蛋白原含量以及红细胞压积、血沉均较他汀组降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。 详见表 3。

2.3 动脉斑块 联合用药组治疗后最大斑块面积、IMT显著降低，差异有统计学意义（P＜0.05）；他汀组最大斑块面积、IMT以及斑块数量均较治疗前无改变，差异无统计学意义（P＞0.05）。进行组间比较，联合用药组最大斑块面积、IMT及斑块数量均较他汀组明显减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表4。

3 讨论

缺血性脑卒中发病率、致残率和致死率高，给社会和家庭带来了沉重的负担，成为影响中老年人健康的主要疾病[1，7]。缺血性脑卒中的防治不仅要严格控制高血压病、糖尿病、高脂血症等高危疾病，还要关注颅内及颅外动脉粥样硬化，伴有头颈部动脉狭窄的脑卒中是导致严重残疾和死亡的主要类型[8]。临床多用他汀类药物实现减缓甚至逆转动脉粥样硬化的作用。

表3 两组血液流变学比较（±s）

表3 两组血液流变学比较（±s）

与治疗前比较*P＜0.05，与他汀组比较△P＜0.05

全血黏度（200s-1，mPa·s） 血浆黏度（mPa·s） 纤维蛋白原（g/L） 红细胞压积（%） 血沉（mm/h）组别 n治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合用药组 45 7.59±0.87 4.10±0.58*△ 3.09±0.60 1.62±0.38*△ 6.39±1.25 4.01±0.93*△ 50.38±7.65 41.20±2.09*△ 14.29±3.11 5.84±1.05*△他汀组 45 7.48±0.90 4.93±0.63* 3.01±0.62 2.17±0.42* 6.34±1.29 4.95±1.06* 50.17±7.71 46.42±3.86*14.18±3.09 6.73±1.36*

表4 两组治疗前后最大斑块面积、IMT、斑块数量比较（±s）

表4 两组治疗前后最大斑块面积、IMT、斑块数量比较（±s）

与治疗前比较*P＜0.05，与他汀组比较△P＜0.05

最大斑块面积（mm2） IMT（mm） 斑块数量（个）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后联合用药组 45 21.38±3.60 17.60±2.14*△ 1.90±0.45 1.20±0.31*△ 1.79±0.38 1.23±0.25△他汀组 45 21.09±3.72 20.95±2.80 1.87±0.46 1.79±0.41 1.74±0.40 1.68±0.37组别 n

瑞舒伐他汀不仅具有强化降脂作用，也具有神经保护作用。长期强化他汀治疗可起到稳定斑块、减少斑块生长速度的作用。有报道，长期强化瑞舒伐他汀片（24个月，40mg/d）治疗，可通过减少斑块脂质核心坏死，起到稳定斑块的作用，但未观察到其缩小颈动脉斑块作用[9]，因此瑞舒伐他汀对降低斑块脱落的作用不明。加拿大一项468例的前瞻性研究表明，长期强化他汀治疗可显著降低颈动脉斑块增长速度[10]，他汀类药物甚至能减少颈动脉斑块内脂质体积，明显延缓动脉粥样硬化的进展，减少大动脉粥样硬化型脑梗死的发生。2017年中国头颈部动脉粥样硬化诊治共识指出[8]：对于颈动脉内中膜增厚患者，如果近期发生缺血性脑卒中，建议使用他汀类药物治疗。也有研究发现[11-12]，阿托伐他汀可能通过改变血脂水平及减轻血管内皮细胞的氧化应激反应，起到减轻血流的高凝、高度粘滞状态，但具体机制不明确。

丁苯酞是人工合成的正丁基苯酞，动物药效学研究显示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，它可能通过降低花生四稀酸含量、提高脑血管内皮细胞NO和PGI 2的水平，抑制谷氨酸释放，降低细胞内钙浓度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等机制，起到缩小大鼠局部脑缺血的梗死面积，减轻脑水肿，抑制神经细胞凋亡，从而起到较强的脑缺血保护作用[13-15]。个别研究发现丁苯酞还具有一定的改善血液流变学的作用[16]。

血液流变学水平与脑梗死的发展、预后具有密切关系。脑梗死急性期血液常处于高凝、高聚集、高粘滞状态，血液黏度较大，红细胞变形能力减弱，血沉加快，改善血液流变学水平，对改善脑梗死预后有积极意义。2014年中国急性缺血性卒中诊治指南指出：对不适合溶栓并经过严格筛选的脑梗死患者，特别是高纤维蛋白血症者，可选用降纤治疗[3]。本研究发现，联合瑞舒伐他汀及丁苯酞治疗后，在提高神经功能、改善血液流变学以及动脉粥样斑块方面均较单纯他汀类治疗明显，该结果肯定了联合用药对缺血性脑梗死及后续预防的价值。

综上所述，丁苯酞联合瑞舒伐他汀可通过改善血液流变学的水平减少斑块形成，延缓颈动脉斑块进展，从而改善临床预后。然而本研究中瑞舒伐他汀用量偏小，观察时间短，对其长期价值仍无确切结论，有待进一步研究证实。