紫杉醇脂质体治疗晚期胃癌的疗效及对患者血清肿瘤标志物的影响

张惠，时建明，朱凡

苏州市立医院肿瘤内科，江苏 苏州 215000

胃癌是临床消化系统常见的恶性肿瘤之一，大部分患者就诊时已处于晚期，错失了最佳的手术时机[1]。化疗是晚期胃癌的主要治疗方式，紫杉醇作为一种广谱抗肿瘤药物，提取于短叶红豆杉植物皮中，能够抑制肿瘤细胞的扩散，缓解患者的临床症状，但由于紫杉醇难溶于水，需要在注射剂中加入助溶剂，该助溶剂在机体内降解时会诱发不良反应，不利于化疗。紫杉醇脂质体是紫杉醇的新型制剂，以脂质体形式将紫杉醇包封在磷脂双分子层中，利于紫杉醇溶于水，从而增加抗肿瘤的效果[2]。本研究分析分别采用紫杉醇脂质体与紫杉醇进行化疗的100例晚期胃癌患者的临床疗效、血清肿瘤标志物水平和不良反应发生情况，旨在为临床选择最佳的化疗方案提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年1月至2016年12月于苏州市立医院实施化疗的晚期胃癌患者的临床资料。纳入标准：①胃癌的诊断标准参考人民卫生出版社《外科学》第八版[3]中的标准；②全部患者均经过胃镜和病理学活组织检查确诊；③具有影像学可测量的实体病灶；④美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分[4]≤2分；⑤TNM分期：Ⅲb～Ⅳ期；⑥生存时间≥3个月。排除标准：①伴有其他部位的肿瘤；②手术后复发；③合并严重的肝肾功能不全；④对治疗严重不耐受。根据纳入标准和排除标准，本研究共纳入100例晚期胃癌患者，并根据化疗方案的不同，将其分为观察组和对照组，每组50例。观察组中，男30例，女20例；年龄为39～78岁，平均年龄为（55.9±12.1）岁；ECOG评分：0分20例，1分24例，2分6例；TNM分期：Ⅲb期29例，Ⅳ期21例。对照组中，男28例，女22例；年龄为42～79岁，平均年龄为（57.0±13.0）岁；ECOG评分：0分24例，1分22例，2分4例；TNM分期：Ⅲb期33例，Ⅳ期17例。两组患者的年龄、性别、ECOG评分、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

观察组和对照组的基础化疗方案均为奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶，于第1～5天，将130 mg/m2奥沙利铂与5%的500 ml葡萄糖注射液混合后进行静脉滴注；将400 mg/m2的亚叶酸钙与250 ml生理盐水混合后进行静脉滴注；将500 mg/m2的5-氟尿嘧啶与500 ml的生理盐水混合后进行静脉滴注。

对照组患者在基础化疗方案的基础上均给予紫杉醇，于第1天、第8天，将75 mg/m2的紫杉醇溶入生理盐水中进行静脉滴注。观察组患者在基础化疗方案的基础上加用紫杉醇脂质体，于第1天将175 mg/m2的紫杉醇脂质体溶入5%的500 ml葡萄糖注射液中进行静脉滴注。两组患者均以21天为1个治疗疗程，共连续治疗4个疗程。

1.3 检测方法

治疗前及治疗后2个月，采集患者空腹静脉血约3 ml，离心 10 min，离心速度为 4000 r/min，离心半径为13.5 cm。提取上清液，采用酶联免疫吸附试验（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）检测患者治疗前后的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖类抗原242（carbohydrate antigen 242，CA242）水平，检测试剂盒购自北京乐博生物科技有限公司，具体检测步骤严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4 评价标准

参照世界卫生组织（World Health Organnization，WHO）实体瘤疗效评价标准[5]评价患者的近期临床疗效：完全缓解（complete response，CR），可见所有肿瘤病灶完全消失，维持1个月以上，无新病灶出现；部分缓解（partial response，PR），肿瘤最大直径及其最大垂直直径的乘积缩小≥50%，无新病灶出现，至少维持1个月；疾病进展（progressive disease，PD），出现新病灶，或病灶最大径及其最大垂直直径的乘积增大≥25%；疾病稳定（stable disease，SD），肿瘤病灶变化介于PR或PD之间，至少维持3个月。缓解率=（CR+PR）例数/总例数×100%；总有效率=（CR+PR+SD）例数/总例数×100%。参照WHO不良反应5级分级标准[6]对患者治疗后的不良反应进行评估：0级，无不良反应；1级，轻度不良反应；2级，中度不良反应；3级，重度不良反应；4级，有严重的不良反应。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0软件-对数据进行统计分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

观察组的缓解率为56.0%（28/50），高于对照组患者的 34.0%（17/50），差异有统计学意义（χ2=4.889，P＜0.05）；观察组患者的总有效率为86.0%（43/50），虽然高于对照组患者的74.0%（37/50），但差异无统计学意义（χ2=2.250，P＞0.05）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的血清CEA、CA19-9、CA242水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，观察组患者的血清CEA、CA19-9、CA242水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01）；治疗后，两组患者的血清CEA、CA19-9、CA242水平均较本组治疗前有所降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

2.3 不良反应发生率的比较

两组患者发生的不良反应主要为1～2级不良反应。观察组患者的恶心呕吐、骨髓抑制的发生率均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者的腹泻、血红蛋白降低、脱发、肝功能不全、肾功能不全、外周神经毒性的发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表3）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（mg/L，±s）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较（mg/L，±s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

CEA CA242治疗后182.2±78.5*250.5±89.1*4.067＜0.01 58.9±18.7 60.3±21.4 0.348 0.728 17.8±6.2*28.0±10.1*6.086＜0.01 432.6±101.3 411.9±98.9 1.034 0.304 86.8±25.1 82.5±28.0 0.809 0.421 37.1±14.2*50.4±17.6*4.159＜0.01观察组（n=50）对照组（n=50）t值P值治疗前 治疗后CA19-9治疗前 治疗前 治疗后组别

表3 两组患者不良反应发生率的比较

3 讨论

化疗是治疗晚期胃癌的重要方法，由于晚期胃癌的治疗难度较大，联合化疗只能达到姑息治疗目的，但目前仍未确定标准的化疗方案[7]。临床常采用奥沙利铂、亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶作为基础化疗方案，但由于晚期胃癌患者的体质较差等因素，患者的耐受性较差，无法顺利完成化疗，对治疗效果产生不利的影响[8]。紫杉醇是一种常见的化疗药物，能够在一定程度上抑制肿瘤细胞的增殖，但由于紫杉醇不溶于水，因此，在注射液中需加入助溶剂（聚氧乙基蓖麻油、无水乙醇），但其在机体降解时会释放组胺，产生变态反应，引发不良反应的发生，因此，临床限制其应用[9-10]。因此，寻找一种高效、低毒的新化疗方案已成为晚期胃癌的研究重点。

紫杉醇脂质体作为紫杉醇的新剂型，以脂质体作为药物载体，脂质体磷脂双分子层中包含着难溶于水的紫杉醇，改变紫杉醇在机体内的药物动力学特征，可增加肿瘤细胞对紫杉醇的摄取，延长药物的半衰期，提高药物的靶向性，减少过敏反应[11]。本研究中，治疗后，观察组患者的缓解率高于对照组患者（P＜0.05），但两组的总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这说明紫杉醇脂质体在晚期胃癌患者化疗中的治疗效果与紫杉醇相当，均能够抑制肿瘤的生长、转移，可作为晚期胃癌的有效姑息治疗方案。

有研究结果显示，紫杉醇注射液最大的耐受量为30 mg/kg，而紫杉醇脂质体最大的耐受量则为200 mg/kg，紫杉醇脂质体在机体内的不良反应发生率明显低于紫杉醇，同时会增强肿瘤细胞对抗肿瘤药物的敏感性，发挥抗肿瘤效果[12-13]。CEA、CA19-9、CA242作为肿瘤标志物，其水平变化与胃癌浸润、转移具有密切的联系，是胃癌预后的独立预测因子[14-15]。本研究发现，治疗后，观察组患者的血清CEA、CA19-9、CA242水平均明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.01），其原因为紫杉醇脂质体增加了紫杉醇药物的溶解性，增强了抗肿瘤的作用，从而终止肿瘤细胞的有丝分裂，抑制肿瘤细胞的增殖，抑制肿瘤血管的生成，加速肿瘤血管的退化。

为了进一步明确紫杉醇脂质体在晚期胃癌中的治疗效果，本研究观察两组患者的不良反应发生情况，结果发现，在治疗过程中，观察组患者的恶心呕吐、骨髓抑制的发生率均低于对照组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05），这提示紫杉醇脂质体可以有效控制肿瘤的进展，同时降低不良反应的发生率，患者的耐受性更好，安全性更高，提高了患者治疗的依从性，值得临床推广应用。

以往对晚期胃癌的研究多从单一的化疗药物或方案入手，本研究的创新之处在于在常规化疗药物的基础上，对比分析紫杉醇与紫杉醇脂质体对晚期胃癌的临床疗效，准确、全面地为临床治疗晚期胃癌提供可靠的信息，通过临床疗效、血清肿瘤标志物水平、不良反应的发生情况多方面证实紫杉醇脂质体在晚期胃癌治疗中的显著作用，为临床治疗晚期胃癌开辟了新的思路。

综上所述，紫杉醇脂质体较紫杉醇治疗晚期胃癌的疗效更好，不良反应的发生率更低，值得临床推广应用。