常规放疗与三维适形放疗治疗原发性巨大肝癌的疗效对比及对血清肿瘤标志物的影响△

李高峰，章硕，颜新建

株洲市中心医院（中南大学湘雅医学院附属株洲医院）肿瘤科，湖南 株洲 412000

中国是消化系统肿瘤的多发国家，其中，原发性肝癌是消化系统肿瘤的第三大恶性肿瘤[1]，当肿瘤直径≥10 cm时，则称之为原发性巨大肝癌，原发性巨大肝癌患者早期多无典型症状，临床上不能及时发现，当发现时患者多已属晚期，错失了最佳的治疗时机[2]。因此，目前亟需寻找治疗原发性巨大肝癌的有效手段。传统放射治疗的定位不够精准，在杀死肿瘤组织的同时会损伤周围正常组织，给患者带来诸多不良反应[3]。三维适形放疗是一种新型精准定位的放射治疗方法，定位精准，能够同时从3个不同的维度对目标区域进行照射，同时能够避免照射对周围正常组织产生损害[4]。目前，三维适形放疗已应用于部分临床实体恶性肿瘤的治疗，均取得了良好的治疗效果。本研究对常规放疗与三维适形放疗治疗原发性巨大肝癌的疗效及治疗前后血清肿瘤标志物的变化情况进行比较，评价不同放疗方法治疗原发性巨大肝癌的临床应用价值，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2013年6月至2014年6月于株洲市中心医院（中南大学湘雅医学院附属株洲医院）进行治疗的原发性巨大肝癌患者作为研究对象。纳入标准：①均经影像学及病理学检查确诊为原发性肝癌[5]；②均为首次发病，且不能进行手术治疗；③未接受手术及其他相关治疗；④未合并其他恶性肿瘤。排除标准：①确诊为继发性肝脏病变；②合并严重感染；③凝血功能不全；④肝脏肿瘤过小，达不到巨大肝癌。根据纳入和排除标准，本研究共纳入100例原发性巨大肝癌患者。按照随机数字表法将100例原发性巨大肝癌患者分为常规组和研究组，每组50例。常规组患者接受常规放疗，研究组患者接受三维适形放疗。常规组中，男32例，女18例；年龄为35～56岁，平均年龄为（36.0±5.5）岁；TNM分期：Ⅲa期16例，Ⅲb期20例，Ⅳa期14例。研究组中，男30例，女20例；年龄为34～58岁，平均年龄为（38.0±6.7）岁。TNM分期：Ⅲa期23例，Ⅲb期15例，Ⅳa期12例。两组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准通过，所有研究对象均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 放射治疗 研究组患者行三维适形放疗，首先摆好患者体位，使患者仰卧于治疗床上，双前臂交叉置于头部上方，于体架上对患者位置做好标记，以便后续治疗位置不会发生变化。嘱患者平静呼吸，先从气管隆突平面至肝脏下缘行CT增强扫描，其扫描结果经网络传输至治疗计划定制系统。至少经两名放射治疗科医师和放射诊断科医师共同定制出临床靶体积和可见肿瘤体积。为避免在放射治疗过程中对邻近正常组织造成损伤，治疗靶区为临床靶体积向3个维度分别外扩4～6 mm。其他正常器官和邻近器官的照射剂量不应超过其耐受剂量。选择1～3个等中心点和5～8个非共面照射野，使90%的等剂量曲线覆盖90%以上的临床靶体积。分割剂量为60～80 Gy，每周3次，每次照射7～15次，中位照射11次，次日再进行剂量为38～74 Gy的照射，共需持续2～6周，中位需持续时间4周。治疗前和治疗过程中均给予患者保护肝脏的药物。常规组患者行常规放射治疗，每次70～80 Gy，持续7～8周。

1.2.2 观察指标及评价标准 治疗结束后3个月参照1979年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）确定的实体瘤疗效评价标准[6]评价患者的近期临床疗效：完全缓解，病变全部消失，且持续1个月；部分缓解，肿块缩小体积≥50%，持续不少于4周；疾病稳定，肿块缩小体积＜50%或增长＜25%；疾病进展，一个或多个病变体积增大≥25%，或出现新的恶性肿瘤。总有效率=（完全缓解+部分缓解）例数/总例数×100%。不良反应包括恶心呕吐、上腹部疼痛、上消化道出血等胃肠道反应。

1.2.3 血清肿瘤标志物水平检测 采集两组患者空腹8 h后的静脉血3～5 ml，加入肝素抗凝，颠倒混匀后，12 000 r/min离心10 min，离心半径为15 cm，分离出血清，于-20℃保存待用。采用免疫化学发光试剂盒测定血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、血清α-L-岩藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、糖类抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，最后采用化学发光仪检测实验结果，记录实验数据。

1.3 随访

随访终点为患者死亡或失访，随访截止日期为2017年12月。对除病历资料详细记录死亡原因的其他患者进行电话随访。随访内容主要包括患者的后续治疗情况、生存时间及结局。记录患者的1、2、3年生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 18.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

治疗后，研究组患者的总有效率为60.0%（30/50），明显高于常规组患者的34.0%（17/50），差异有统计学意义（χ2=6.784，P＜0.01）。（表1）

表1 常规组与研究组患者的临床疗效[n（%）]

2.2 不良反应发生情况的比较

两组患者治疗过程中均发生了胃肠道反应（恶心呕吐、上腹部疼痛、上消化道出血）。常规组和研究组患者恶心呕吐的发生率分别为42.0%（21/50）、24.0（12/50），上消化道出血的发生率分别为16.0%（8/50）、6.0%（3/50），两组患者恶心呕吐、上消化道出血的发生率比较，差异均无统计学意义（χ2=3.664、2.554，P＞0.05）；研究组患者上腹部疼痛的发生率为6.0%（3/50），低于常规组患者的44.0%（22/50），差异有统计学意义（χ2=19.253，P＜0.05）。

2.3 远期生存率的比较

研究组患者的1年、2年、3年生存率均高于常规组患者，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 常规组与研究组患者远期生存率的比较（%）

2.4 血清肿瘤标志物变化情况的比较

治疗前，两组患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平比较，差异均无统计学意义（t=0.329、0.167、0.122，P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均较本组治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.01），且研究组患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均明显低于常规组患者，差异均有统计学意义（t=5.893、3.942、2.987，P＜0.01）。（表 3）

表3 常规组与研究组治疗前后血清肿瘤标志物变化情况的比较（±s）

表3 常规组与研究组治疗前后血清肿瘤标志物变化情况的比较（±s）

注：*与本组治疗前比较，P＜0.05

治疗后66.4±15.3*53.2±9.4*3.942 0.000 324.3±123.6 332.4±122.5 0.329 0.743 221.7±87.6*124.4±57.9*5.893 0.000 81.6±23.4 82.4±24.5 0.167 0.868 85.7±45.3 84.6±44.7 0.122 0.903 53.7±30.4*30.8±19.3*2.987 0.000常规组（n=50）研究组（n=50）t值P值AFP（μg/L）治疗前 治疗后AFU（U/L）治疗前CA19-9（U/L）治疗前 治疗后组别

3 讨论

在中国，肝癌的发病率较高，且近年来肝癌的发病率呈不断升高趋势，其病死率在实体肿瘤的病死率中也一直位居首位[7]。大多数原发性肝癌患者就诊时已失去了最佳的手术时机[8]，具有手术适应证的原发性肝癌仅占5%～20%[9]。对于无法进行手术且又合并门静脉主干癌栓或肿块邻近大血管、胆管、肝管以及其他非手术治疗方法的疗效不佳者，放射治疗显得尤为重要[10-11]。肝脏对大体积受照耐受差，三维适形放疗使照射野的形状在线束视野观方向上与靶区的形状一致，而且高剂量曲线的三维分布与靶区的三维形状一致，可以提高肿瘤组织的局部剂量，减少正常组织的不良反应[12-13]。

有研究表明，肝脏组织对高剂量射线极其敏感，在正常情况下，肝细胞属于放射生物学的晚反应组织，而肝癌细胞对放射线的敏感性接近上皮细胞等分化能力较差的细胞，其接受的放射剂量若超过60 Gy，则会导致细胞凋亡[14]。因此，在对肝癌细胞进行大剂量的放射治疗时，周围正常肝细胞是无法耐受的，正常肝细胞会因为接受了大剂量放射而大量死亡，给患者带来严重的不良反应，导致患者治疗时痛苦较大[15]。以往采用的常规放射治疗方法会损伤大量的正常肝脏细胞，导致放射性肝炎，甚至严重威胁患者的生命健康。但是若降低放射剂量，则又不能有效杀灭肿瘤细胞，影响治疗效果，因此，常规放射治疗在原发性肝癌的治疗中一直不能够被广泛应用[16]。近年来，随着科学技术的不断进步，医学放疗技术也得到了迅猛发展，三维适形放疗便可通过先进的科学技术，使放射线在不同的部位合理分布，并能够有效调节靶区域的放射剂量，使其合理分布。在增加肿瘤分布区域放射剂量的同时，有效降低对周围正常组织的放射剂量，并使放射区域精确定位在病变部位，大大提高了放射治疗在肝癌治疗中的治愈率[17]。Simson等[18]研究发现，三维适形放疗能够获取清晰的影像结果，并经过计算机计算和处理，将高剂量的放射能量从三维立体方向分布于肿瘤细胞所在的空间，在有效杀灭肿瘤细胞的同时，降低对周围正常组织的放射剂量，针对性地提高整个靶区域的放射剂量。Lim等[19]研究发现，三维适形放疗目前已被证实可以应用于临床治疗，也被证实是不良反应较低且行之有效的治疗方法。本研究显示，相较于常规放疗，三维适形放疗治疗原发性巨大肝癌的临床疗效好，总有效率较高，且大大提高了患者的远期生存率。

AFP是目前临床上最常用于诊断肝癌的有效肿瘤标志物，迄今为止，也是最早发现的肝癌的肿瘤标志物之一，但是其在诊断原发性肝癌时尚存在漏诊的可能性，因此，临床上多采用AFP联合其他肿瘤标志物共同诊断原发性肝癌[20-21]。AFU是一种特异性水解酶，在溶酶体内含量较多，有研究表明，原发肝癌患者血清中AFU的含量高于健康人群，因此，AFU也可用于诊断原发性肝癌，并评估其预后[22]。在胰腺癌和卵巢癌患者的血清中CA19-9的水平较高，有研究表明，CA19-9的水平在原发性肝癌患者的血清中亦升高，因此，CA19-9可联合其他肿瘤标志物辅助诊断原发性肝癌[23-24]。本研究发现，治疗后，两组患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均较本组治疗前降低，且研究组患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均明显低于常规组（P＜0.01），进一步证实了三维适形放疗治疗原发性巨大肝癌的临床疗效。

综上所述，三维适形放疗治疗原发性巨大肝癌的临床疗效较好，提高了患者的远期生存率，适用于原发性巨大肝癌的临床治疗，值得临床推广。