120例远处转移小细胞肺癌患者的生存因素分析

胡爱民，胡范彬#，郑华，李杰，贾文韫

北京市结核病胸部肿瘤研究所/首都医科大学附属北京胸科医院综合科，北京 101149

肺癌是临床上常见的肺部疾病，其发病率和病死率均居恶性肿瘤首位[1]，其中小细胞肺癌是一种神经内分泌肿瘤，占所有肺癌的15%～20%[2-3]。小细胞肺癌的倍增时间短、生长迅速、易发生转移、临床进展迅速，约有2/3的患者在初诊时即诊断为广泛期。尽管小细胞肺癌对初始治疗非常敏感，但是多数患者在治疗后1年内复发或进展，而这些患者的中位生存期仅有4～5个月[4]。具有远处转移的小细胞肺癌患者是广泛期小细胞肺癌患者的一部分。本研究对远处转移小细胞肺癌患者生存的高危因素进行分析，旨在有效评估每一位新诊断患者，为其制定个体化治疗方案，以延长患者的生存时间。

1 资料与方法

1.1 一般资料

通过首都医科大学附属北京胸科医院病案检索系统对2010年6月1日至2012年12月31日于首都医科大学附属北京胸科医院住院的患者进行检索。纳入标准：①经首都医科大学附属北京胸科医院病理科组织病理学诊断或证实为小细胞肺癌；②未在外院进行过抗肿瘤治疗；③为新诊断的小细胞肺癌住院患者；④有远处转移。排除标准：①在外院诊断并治疗过的小细胞肺癌患者；②肾功能不全者；③治疗前未进行血清神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）和胃泌素释放肽前体（pro-gastrin-releasing peptide，Pro-GRP）检查；④未进行分期检查及血清NSE、Pro-GRP采集时间与分期检查完成时间的间隔超过10天；⑤血清NSE和Pro-GRP检测结果报告中标注有溶血。根据纳入和排除标准，本研究共纳入120例远处转移小细胞肺癌患者。

1.2 评价标准

小细胞肺癌诊断标准：依据2004年世界卫生组织公布的“肺及胸膜组织分类标准”[5]，获得经组织病理学诊断的小细胞肺癌患者。采用美国退伍军人医院制定的分期标准[6]，即病变局限于同一侧胸腔，能被一个放射治疗野包括者为局限期；病变超过同侧胸腔、恶性胸腔积液或心包积液及远处转移者为广泛期，对侧纵隔和同侧锁骨上淋巴结转移者通常归为局限期，对侧肺门和对侧锁骨上淋巴结转移者归为广泛期。本组均为广泛期。

1.3 检查方法

组织标本的病理学检查方法包括纤维支气管镜检查、经皮肺穿刺检查。小细胞肺癌分期检查：小细胞肺癌临床分期检查包括胸部增强电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）、脑部增强CT或核磁扫描；腹部B超和（或）腹部CT或核磁扫描检查；骨扫描；颈部和锁骨上淋巴结超声检查。NSE＞15 ng/ml定义为NSE阳性（正常范围为0～15 ng/ml），Pro-GRP＞80 ng/ml定义为Pro-GRP阳性（正常范围为0～80 ng/ml）。

1.4 记录资料内容

记录患者的基本资料，包括姓名、性别、年龄、肾功能状态、血清NSE和Pro-GRP采集时间和数值、TNM分期及分期检查完成时间；一线治疗情况，包括化疗方案、化疗剂量、化疗周期数、化疗2个周期疗效、放疗部位及剂量、一线治疗方式；总生存时间，生存期随访采用电话随访和户籍系统随访的方式，随访日期截至2016年8月30日。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0软件对数据进行统计分析。计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；采用寿命表和Kaplan-Meier法计算患者的生存率、中位生存期并绘制生存曲线；采用COX比例风险回归模型对远处转移小细胞肺癌患者总生存期的影响因素进行分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况分析

120例远处转移的小细胞肺癌患者中，男性97例，女性23例；年龄36～81岁，中位年龄63岁；中位总生存期9.9个月；1、2、3年累积生存率分别为38%、18%、12%。

2.2 远处转移小细胞肺癌患者总生存期影响因素的单因素分析

单因素分析结果显示：年龄、性别、脑转移、胸膜转移、肺转移、肾上腺转移、骨转移、胸外远处淋巴结转移、血清Pro-GRP定性、胸部放疗与远处转移小细胞肺癌患者的总生存期无关（P＞0.05）。器官转移数、肝转移、血清NSE定性、一线化疗周期数、一线化疗2个周期疗效、脑部放疗与远处转移小细胞肺癌患者的总生存期有关（P＜0.05）。（表1）

表1 120例远处转移小细胞肺癌患者总生存期影响因素的单因素分析

表1 （续）

2.3 远处转移小细胞肺癌患者总生存期影响因素的多因素分析

COX多因素分析结果显示：器官转移数和肝转移不是远处转移小细胞肺癌患者的独立预后因素，而血清NSE定性、一线化疗2个周期疗效、一线化疗周期数和脑部放疗是远处转移小细胞肺癌患者的独立预后因素。血清NSE阳性患者的死亡风险是血清NSE阴性患者的1.965倍；一线化疗2个周期疗效为疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）患者的死亡风险是疗效为完全缓解（CR）和部分缓解（PR）患者的1.835倍[（PR+CR）/（SD+PD）=0.545]；一线化疗周期数≤4个患者的死亡风险是一线化疗周期数≥5个患者的2.037倍；未行脑部放疗患者的死亡风险是行脑部放疗患者的2.398倍（进行脑放疗/未进行脑放疗=0.417）。血清NSE阴性、一线化疗2个周期疗效为CR和PR、一线化疗周期数≥5个、行脑部放疗是远处转移小细胞肺癌患者预后的保护因素，而血清NSE阳性、一线化疗2个周期疗效为SD和PD、一线化疗周期数≤4个、未行脑部放疗是远处转移小细胞肺癌患者预后的危险因素。（表 2）

表2 120例远处转移小细胞肺癌患者总生存期影响因素的多因素分析

3 讨论

小细胞肺癌的临床分期被认为是预后的重要因素，2015年中国原发性肺癌诊疗指南以及美国国立综合癌症网络指南均建议对于接受非手术治疗的小细胞肺癌患者采用美国退伍军人医院制定的分期方法进行分期。对于局限于一侧胸腔而对侧锁骨上淋巴结转移的患者，其分期存有争议，临床实践中，由于放疗技术的发展，对肺部病灶对侧锁骨上淋巴结转移的患者，也进行放射治疗。因此，本研究为了避免这些争议，选择具有远处转移的小细胞肺癌患者进行生存因素的多因素分析。

本研究对120例远处转移小细胞肺癌患者总生存的单因素分析结果显示，年龄、性别、脑转移、胸膜转移、肺转移、肾上腺转移、骨转移、胸外远处淋巴结转移、血清Pro-GRP定性、胸部放疗与远处转移小细胞肺癌患者的总生存期无关，而器官转移数、肝转移、血清NSE定性、一线化疗2个周期疗效、一线化疗周期数以及脑部放疗与患者的总生存期有关。本研究进一步将单因素分析结果中与总生存期有关的因素进行COX多因素分析，结果显示血清NSE定性、一线化疗2个周期疗效、一线化疗周期数和脑部放疗是远处转移小细胞肺癌患者的独立预后因素。

NSE被认为是诊断小细胞肺癌的敏感标志物[7]，其在临床上不仅有助于诊断小细胞肺癌，治疗前血清NSE增高还是行手术治疗的局限期小细胞肺癌患者预后的独立危险因素[8]。本研究结果提示，血清NSE阳性远处转移小细胞肺癌患者的死亡风险是血清NSE阴性患者的1.965倍。相关研究表明，治疗前血清NSE水平增高是小细胞肺癌患者预后的独立危险因素[9-10]，标本溶血可以引起血清NSE水平增高，即使是裸视难以分辨的微量溶血也可导致NSE数值增高，但NSE数值接近正常参考值水平[11]，因此，临床实践中应注意标本的溶血现象，必要时应重新抽血检测，以免影响结果判定。Pro-GRP是辅助诊断小细胞肺癌的另一敏感标志物[7,12]，其血清水平监测可作为小细胞肺癌复发的检测指标[13]。本研究进行的单因素分析结果显示，血清Pro-GRP初始水平并非远处转移小细胞肺癌的预后因素。

通常认为广泛期患者的转移灶越多，预后越差。本研究单因素分析结果表明，器官转移数、肝转移与远处转移小细胞肺癌患者的生存预后有关；但多因素分析结果显示，单器官转移并非良好的生存预后因素。黄鲁众和张晓晔[14]对73例远处转移小细胞肺癌患者的预后因素进行分析，发现肝转移是远处转移小细胞肺癌患者生存的独立危险因素，而本研究进行的多因素分析结果却未显示肝转移是远处转移小细胞肺癌患者的独立预后因素。故肝转移是否为远处转移小细胞肺癌患者生存的独立预后因素仍有待进一步观察。

小细胞肺癌的治疗情况是影响预后的主要因素[15]。化疗是小细胞肺癌的主要治疗手段，一线化疗疗效、总化疗周期数是影响局限期小细胞肺癌患者总生存时间的独立预后因素[16]，本研究进行的多因素分析得到了相同的结果，一线化疗周期数≤4个患者的死亡风险是一线化疗周期数≥5个患者的2.037倍，一线化疗2个周期疗效为SD和PD患者的死亡风险是疗效为CR和PR患者的1.835倍。在临床实践中，一线化疗2个周期疗效较好的患者更易接受继续化疗，而化疗疗效稳定的患者有可能不再接受化疗，而改用其他方式治疗，因此，本研究认为一线化疗2个周期疗效是远处转移小细胞肺癌患者更重要的独立预后因素。

脑转移被认为是小细胞肺癌患者的生存危险因素，在本组21例全脑放疗患者中，仅有3例为预防性全脑放疗。而本研究未发现脑转移是远处转移小细胞肺癌患者的生存危险因素，全脑放疗是远处转移小细胞肺癌患者的生存有利因素。由此提示，在化疗基础上对小细胞肺癌脑转移患者进行全脑姑息性放疗可能是一种更有益的选择。

最近有学者研究发现，胸部放疗可以降低胸部肿瘤的复发率，改善广泛期小细胞肺癌患者的生存情况[17-18]，2015年中国原发性肺癌诊疗规范也建议对于广泛期小细胞肺癌患者，远处转移灶经化疗控制后，加用胸部放射治疗也可以提高肿瘤控制率，延长生存期[19]。但本研究进行的单因素分析却未发现胸部放疗是影响远处转移小细胞肺癌患者生存的预后因素，其原因可能与病例数较少相关。

综上所述，血清NSE阳性、一线化疗2个周期疗效为SD和PD、一线化疗周期数≤4个和未行全脑放疗是远处转移小细胞肺癌患者预后的危险因素。