慢性海洛因依赖时程长短对依赖者反应抑制功能的影响

耿梦文，顾 铭，边经纬，王苑颖，盛利霞，倪国新，罗艳琳*

(1.首都医科大学 基础医学院 2014级长学制临床医学, 北京 100069； 2.首都医科大学 神经生物学系, 北京 100069； 3.首都医科大学附属安定医院 中国药物依赖中心, 北京 100009； 4.福建医科大学附属第一医院 康复医学科, 福建 福州 350005)

海洛因依赖可对依赖者的注意力、瞬时记忆、短时记忆能力及解决问题等认知功能产生一定损害[1]。其中，海洛因依赖者的反应抑制能力也会受到明显损伤[2- 3]。反应抑制是指抑制不符合当前需要或不恰当行为的能力[4]。这一功能缺陷与冲动性觅药行为密切相关，可能是毒品持续使用和复吸的一个重要原因[5]。

海洛因依赖者认知缺损程度也与依赖时间长短有关。如海洛因依赖时间越长，依赖者在数字广度实验、爱荷华赌博任务等表现也相对越差[1,6]。但不是所有研究赞同上述观点，曾有实验按依赖年限分组而未发现海洛因依赖者的行为缺陷与时间有关[7]。因此，药物依赖时间的增加是否会加深海洛因依赖对认知功能的影响仍需要进一步探讨。本研究采用信号停止任务对不同依赖时间的慢性海洛因依赖者反应抑制功能进行评估。

1 材料与方法

1.1 研究对象

海洛因依赖组患者为2013年9月至2014年9月在中国药物依赖治疗中心招募的海洛因依赖者。入组标准：1)符合DSM-IV的诊断标准；2)经戒断症状量表测评评分小于140分；3)海洛因使用史超过半年；4)MMSE测验正常；5)右利手。排除标准：1)急性海洛因中毒；2)滥用时间大于25年；3)合并物质滥用(包括急性酒精中毒、酒精依赖)；4)精神障碍疾病。共入组受试者40例，年龄18～55岁，男36例，平均(37.9±8.7)岁，女4例，平均(30.0±8.3)岁。将海洛因依赖者按依赖年限分为短时程海洛因依赖组(short-term group, ST组，1～5年)和长时程海洛因依赖组(long-term group, LT组，6～25年)。ST组和LT组在海洛因依赖时间(t=-6.56，P<0.001)、戒断次数(t=-4.37，P<0.001)和首吸年龄(t=2.32，P=0.026)上存在差异。

同期在首都医科大学以及附属宣武医院的后勤人员中招募健康对照。入组标准：1)性别、年龄、文化程度与海洛因依赖组匹配；2)MMSE测验正常；3)右利手。排除标准：1)精神障碍疾病；2)颅脑外伤史；3)任何物质依赖、滥用史。共入组40例，年龄25～52岁，平均(35.3±9.1)岁，其中男37例，平均(34.9±9.5)岁，女4例，平均(39±4.9)岁。

各组别年龄、性别和受教育年限均无差异。本研究获得首都医科大学伦理学委员会的批准，所有受试者签署知情同意书。

1.2 工具

1.2.1 实验设备及材料:本研究设备采用17寸标准计算机，屏幕分辨率为1 024×768，屏幕刷新率设定为100 Hz。实验中被试坐于实验桌前，眼睛距离电脑屏幕58 cm，视角为15°×4°。实验材料选取菱形、矩形、圆形和三角形4种几何图形作为实验材料，图片宽15 cm，高4 cm，视角为15°×4°。图形颜色为黑色，均由Flash8.0软件制作生成。

1.2.2 实验程序和任务:参照文献[5]，实验程序使用E-prime(Psychology Software Tools，INC)编制，以鼠标左右键作为反应键。

实验由GO试次(反应试次)和NOGO试次(不反应试次)组成。在GO试次中，屏幕中央首先呈现黑色提示图形“+”500 ms，提示消失后呈现实验刺激2 500 ms。要求受试者对实验刺激进行准确并快速的反应(按鼠标左键)。若受试者3 000 ms内没有做出反应，刺激物自动消失，该次实验项目记为错误。空白等待500 ms后，开始下一个实验试次。在NOGO试次中，呈现反应信号刺激后，经一可控SOA后出现停止信号刺激，要求受试者在本试次中抑制住原有的按键冲动，不做任何按键反应。SOA为可变的200、400、600和800 ms。如果按键反应，则计为错误。

1.3 统计学分析

记录并统计受试者对实验刺激图片的正确率与反应时数据。使用SigmaStat 3.5软件进行统计学分析。对NOGO试次的正确率进行3(海洛因依赖年限：ST组、LT组和对照组)×4(SOA：200、400、600和800 ms)的双因素方差分析，并对GO试次中的正确率和反应时进行单因素方差分析。事后检验均使用Holm-Sidak法。

2 结果

2.1 基本资料

对照组、ST组和LT组年龄、受教育年限、爱丁堡利手量表和简易智力状态检查量表(mini-mental state examination,MMSE)得分(表1)。

2.2 NOGO试次

对正确率进行海洛因依赖年限3(对照组、ST组和LT组)×SOA 4(200、400、600和800 ms)双因素方差分析。海洛因依赖年限主效应显著[F(2,3)=13.63，P<0.001]，正确率随海洛因依赖年限增加而降低。SOA主效应显著[F(3,2)=66.99，P<0.001]，正确率随SOA延长而降低；海洛因依赖年限与SOA因素之间的交互效应不显著[F(2,3)=1.09，P=0.367]。

SOA为400、600和800 ms时, LT组正确率明显低于对照组(P<0.05)，即LT组反应抑制能力显著差于对照组(表2)。

2.3 GO试次

对正确率和反应时进行单因素方差分析。在正确率中，ST组、LT组和对照组的海洛因依赖因素主效应不显著。在反应时中，海洛因依赖因素主效应显著(F=18.48，P<0.001)，即反应时随海洛因依赖时间增加而延长。

ST组和LT组反应时均显著长于与对照组(P<0.05)，且LT组反应时显著长于ST组(P<0.05)(表3)。

3 讨论

本研究采用检测反应抑制能力的经典实验范式——信号停止实验对海洛因依赖者进行测试，实验包括NOGO试次和GO试次两部分。在本实验NOGO试次中，海洛因依赖者在SOA为400、600和800 ms处反应抑制能力损伤严重，正确率明显低于健康对照者。但在SOA为200 ms处，未观测到这一差异。此结果可能与抑制难度 (SOA时长)存在一定关系。随着SOA的延长，实验难度逐步提升，海洛因依赖者反应抑制能力的缺陷愈发凸显，当SOA超过一定时长后，抑制难度的改变就会引起受试者实验表现的较大下降。此影响在其他研究[8- 9]中也曾有所体现。例如在较低抑制难度时(<350 ms)，未发现海洛因依赖组与健康人群间明显的行为差异[8]；将难度提升至500 ms后，海洛因依赖组成绩立即出现大幅下降[9]。

MMSE.mini-mental state examination.

表2 NOGO试次中不同信号停止延迟时，对照组、ST组和LT组的正确率Table 2 Accuracy of control, ST and LT group under different SOAs in NOGO

*P<0.05 compared with control group.

表3 GO试次中对照组、ST组和LT组的正确率和反应时

*P<0.05 compared with control group;#P<0.05 compared with ST group.

本研究还发现，依赖海洛因年限越长，反应抑制损伤程度越深，主要表现为超过5年依赖史的依赖者在NOGO试次中表现更差。类似的结果也在以往药物滥用研究中被发现，例如，阿片类药物、大麻和可卡因依赖者在执行反应抑制相关实验[10- 11](如停止信号实验、卡片分类测验和STROOP实验)时，依赖年限越长，实验表现越差，表明其反应抑制能力的损伤也越大。本研究认为，这一现象的产生可能与海洛因依赖对相关脑区的影响有关。既往研究不仅发现海洛因依赖者反应抑制关键脑区——前扣带回(anterior cingulate cortex, ACC)区域内功能性连接明显减弱[12- 13]，更发现依赖年限越长，其ACC脑区功能性连接越弱，灰质越薄的现象[14- 15]，表明海洛因依赖者的反应抑制损伤程度可能与其脑结构变化相关。

相较于以正确率体现受试者反应抑制能力的NOGO试次，本研究GO试次则通过正确率和反应时检测受试者的执行功能。结果发现慢性海洛因依赖者反应时长于对照组，说明海洛因依赖还影响了依赖者执行功能的加工速度，证实了以往的研究成果[2- 3]。

综上所述，本研究发现慢性海洛因依赖对反应抑制能力有显著损伤，且海洛因依赖年限越长，反应抑制能力受损伤程度越大。