“传奇药物”二甲双胍

吴思

说到二甲双胍，不熟悉糖尿病的普通人可能就不会认识，它就像糖尿病药物界的一个大亨，并且是从一个一穷二白的小伙子赤手空拳打造出一片属于自己的天下的大亨。“药生”波澜起伏犹如人生不可意料有艰辛有惊喜。随着研究深入，人们惊喜的发现二甲双胍目前涉及的领域甚至不仅限于糖尿病界，有研究证明二甲双胍有减肥的效果，防治多囊卵巢综合征、肿瘤等，随着研究的深入，这个老药愈久弥新，目前最新研究甚至发现二甲双胍具有抗衰老效果。

让我们一起来看看这个“传奇药物”的前世今生吧。与青蒿素来源于青蒿一样，二甲双胍也来源于一种植物——山羊豆（Galega officinalis）。是一种原产于欧洲南部和亚洲西部的豆科多年生草本植物。它还有很多名字，如山羊芸香、法国紫丁香等。由于它特殊的香味吸引山羊，所以被种植用于饲料。这也可能是山羊比较瘦且不容易得糖尿病的原因吧，很多植物都由于特殊的香味能被动物闻到而人类闻不到，冬虫夏草也是如此。中世纪美国引进了山羊豆准备用作饲料，但是由于它富含胍类化合物，毒性太强，会引起肺水肿、胸腔积液、低血压、麻痹甚至死亡的潜在毒性，对放牧的牲畜是一种威胁，被美国联邦政府列为A类毒草。

在当时糖尿病无药可治，人们谈虎色变犹如当今的癌症。只不过那个时候的癌症发病率还较少，未引起注意，而糖尿病发病率高且没有有效药物，得了糖尿病极易诱发各种心血管疾病，甚至失明最终死亡，可以说是绝症。直到20世纪前半叶，法国科学家Watanable注意到了山羊豆：山羊吃了这种牧草后产奶量会增高，但是也会发生严重低血糖，甚至死亡。受此启发，他从山羊豆中提取出山羊豆碱，经过研究发现具有明显的降血糖作用，这就是二甲双胍最早的雏形。

胍类物质有降糖效应，一石激起千层浪。科学家们投入了极大热情改造胍类衍生物，1922发现了一种低毒的胍类生物碱，即山羊豆素。随后科学家们又发现了一系列的胍类衍生物。1929年二甲双胍诞生了。法国糖尿病学家Jean Sterne是發现二甲双胍作用的关键人物，他首次进行了二甲双胍的人体研究，并给它取名为”Glucophage”（葡萄糖吞噬者，中文商品名“格华止”）。二甲双胍好像是一颗冉冉升起的星星。

但是没有一个“药生”是一帆风顺的，二甲双胍生不逢时。1922年加拿大科学家班廷发现了胰岛素。胰岛素之于二甲双胍更像是一个时代巨星，像太阳掩盖了二甲双胍这颗星星发出的微弱光芒。几乎所有医生都沉浸在对胰岛素的欣喜和狂热中，他们认为：糖尿病已经被完全攻克了。胰岛素在临床上全面展开了应用，然而很快胰岛素的不良作用暴露无遗。胰岛素是一种蛋白质，必须注射才能保证生物学活性，这点病人使用很不方便。并且注射时也会引起低血糖、疼痛、感染及体重增加等问题。患者们迫切需要更多、更好的降糖药物。一股药物研发的热潮又掀起了。

在这样的氛围下，双胍家族终于从幕后走到台前。上世纪中叶，二甲双胍在法国上市，苯乙双胍在美国上市，丁双胍在德国上市。随着二甲双胍开始在临床上应用，人类与糖尿病抗争的历史翻开了崭新的一页。二甲双胍由于降糖作用较弱与降糖作用强大的苯乙双胍相比几乎没有什么竞争力，是双胍家族中不特别起眼的小家伙。苯乙双胍在60年代大放异彩，但是花无百日红，人无百日好。1968年，科学家发现，苯乙双胍可增加乳酸酸中毒风险。对于任何药物，安全性永远放在有效性前面，70年代末，双胍家族退出市场。

随后有科学家继续研究发现，二甲双胍因为分子结构不同，并不会像苯乙双胍一样抑制乳酸的释放和氧化，乳酸酸中毒发生率远远低于家族其他药物。1995年美国FDA批准二甲双胍上市。自此二甲双胍终于登上巨幕，再也无法阻挡它明星药物的光芒，它的适应症也随着各种研究的不断开展而延伸。2002年糖尿病预防试验（DPP）证实，二甲双胍能预防糖耐量受损（IGT）向糖尿病的转化。2005年，国际糖尿病联盟（IDF）指南颁布，进一步明确了二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基石。2007年美国糖尿病协会的指南将二甲双胍与生活方式并列成为2型糖尿病的起始治疗和无禁忌情况下的“终身用药”。

专家认可这种药物，但是患者对二甲双胍还有各种各样的误解，怕使用二甲双胍出现无法控制的副作用。其实任何药物都具有副作用，服用二甲双胍的主要不良反应主要有两个：一是上消化道反应，其主要表现为腹泻、腹胀、腹部不适、恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、口腔金属味等等。多出现在治疗的早期（绝大多数发生于前10周）。随着治疗时间的延长，患者可以逐渐耐受或症状消失。因此专家建议二甲双胍从小剂量起始，逐渐加量，适时调整剂量，非缓释制剂分次随餐服用，可减少胃肠道反应。二是乳酸性酸中毒，这是是二甲双胍较罕见的也是最为严重的不良反应，其主要表现为呕吐、腹痛、过度换气、神志障碍。

随着研究深入，二甲双胍也有众多降血糖外的功效，真可谓老树发新芽，研究证实二甲双胍有减轻胰岛素抵抗，降低胰岛素浓度作用，可以治疗多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪肝、假性黑棘皮症等。最近又有研究发现，二甲双胍还能促进青少年的身高增加。2型糖尿病患者的癌症发生风险显著增高，尽管机制不明，但二甲双胍可以降低糖尿病患者的肿瘤风险。多项研究表明二甲双胍治疗对于子宫内膜癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌等有帮助并且还能预防恶性肿瘤发生。更鼓舞人心的是二甲双胍还能防衰老和老年痴呆。

2013年发表在《cell》杂志上的一项研究显示，用二甲双胍处理的线虫寿命增加，减慢了衰老过程。而2014年的一篇文章更指出，长期服用二甲双胍可显著延长2型糖尿病患者寿命，他们有可能比非糖尿病患者活的更久，而这种药物对非糖尿病患者的健康也有益处。这听起来有点不可思议，但科学家现在相信，延缓人的衰老速度并让人健康活到110多岁是可能的，二甲双胍正是延缓衰老的“神药”。去年美国FDA已经批准了二甲双胍用于世界首例抗衰临床试验，试验将于今年进行。二甲双胍传奇的“药生”跌跌撞撞，不断给我们带来惊喜。让我们拭目以待这位传奇药物给我们带来新的奇迹。