连续性肾脏替代并联体外膜肺氧合治疗中抗凝技术的研究

卢剑海 林敬成 苏用鹏 周柱江 刘长智 左六二（通讯作者）

（南方医科大学顺德医院重症医学科 广东 佛山 528300）

体外生命支持系统作为一种新的生命支持技术，部分替代衰竭器官，为抢救和治疗急危重症患者赢得时间和空间[1,2]。连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy,CRRT）部分替代肾脏功能；体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）部分替代心肺功能，两者均是体外生命支持系统的重要组成部分[3]。将两者有效并联，不仅降低CRRT独立置管带来的风险，也为更高级、更复杂、多器官功能支持的生命支持技术发展奠定坚实的基础[4]。在支持治疗的过程中，由于血液与非生物成分物质接触，在局部迅速产生凝血反应，同时机械挤压力和剪切力加重凝血的反应[5]，因而有效的抗凝成为两者并联运转的重要前提。目前，国内外对于CRRT和ECMO各自抗凝要求均有明确的指导意见，而CRRT并联ECMO后，其抗凝研究却少有报道。本院近几年来对此进行研究，现报告如下。

1.资料与方法

1.1 一般资料

2014年12月—2018年5月在南方医科大学顺德医院重症医学科，纳入需要同时行CRRT及ECMO治疗的患者。纳入标准：因难治性心源性休克、重度呼吸衰竭、难治性心跳骤停患者需要ECMO支持，同时合并急性肾功能衰竭，需要联合CRRT。排除标准：（1）存在严重凝血功能障碍（ACT值大于230S）或存在抗凝禁忌；（2）对肝素过敏；（3）并发肝素诱导性血小板减少症；（4）治疗过程中并发严重出血或栓塞事件，需终止试验；（5）ECMO支持时间小于24小时。

共纳入40例，其中男性28例，女性12例，年龄12～81岁，急性心肌梗死14例，心脏骤停7例，急性暴发性心肌炎5例，急性肺栓塞3例，应激性心肌病3例，先天性心脏1例，急性呼吸窘迫综合征7例。

本研究符合医学伦理学标准，经院内伦理委员会批准，并获得患者或家属的知情同意。

1.2 CRRT与ECMO的连接

1.2.1 设备 CRRT使用贝朗公司的管道及滤器。ECMO使用Maquet公司的离心泵、氧合器、管道、导管及穿侧附件，动脉导管为15～17Fr，静脉导管为19～21Fr。

1.2.2血管通路的建立与连接 使用超声引导下经皮穿刺或半切开直视下切开置管，动静脉导管接入ECMO管道，实施V-A或V－V模式转流。CRRT与ECMO的并联方式为：CRRT引血端在ECMO回路的离心泵后、氧合器前，回血端在氧合器后。

1.3 抗凝管理

将入选病例随机分成两组，设定两个不同的ACT目标值，A组180～200s，B组200～220s。采取普通肝素全身抗凝，从中心静脉通道微量泵持续给予普通肝素。起始时肝素负荷剂量为25～100U/kg/h，定期监测ACT水平，抽血部位为CRRT管路静脉端。在CRRT并联ECMO前，以及并联后前4小时每小时检测ACT，根据ACT结果调整肝素剂量，肝素调整幅度为125～250u/次。ACT稳定后，每4小时检测ACT。每次调整肝素1小时后复查ACT，直至ACT稳定。

1.4 数据的采集与统计学分析

收集纳入患者一般资料，ECMO管道血栓开始形成时间（每小时观察管道情况）、膜肺和CRRT管道的使用寿命（排除主动撤除CRRT的数据）、出现下肢血栓、出血并发症情况，以探讨CRRT并联ECMO中的抗凝目标。计量参数用均数±标准差（）表示。两组间计量资料比较用t检验，两组间计数资料比较用Fisher精确检验。P＜0.05，差异有统计学意义。用STATA14.0软件进行数据分析。

2.结果

2.1 两组患者一般资料

A组患者19例，B组患者21例。B组有一例并发下肢及口鼻腔严重出血而终止研究。两组间患者的ECMO运行模式、置管方式、ECMO支持时间、撤机成功率、生存出院率均未见统计学差异，见表1。

表1 两组患者的一般资料

2.2 两组间设备使用情况比较

A组的ECMO管道血栓形成时间较B组短（33.11±7.45h VS 46.67±12.30h，P＜0.05），具有统计学差异。同样，A组CRRT管道使用时间较B组短（24.13±10.09h VS 49.63±28.77h，P＜0.05），具有统计学差异。两组间均未因ECMO管道堵塞而更换ECMO管道，见表2。

表2 两组设备使用情况

2.3 两组间患者并发症比较

两组均出现1例下肢血管栓塞。A组7例并发伤口出血，而B组10例伤口出血，两组间差异无统计学意义，见表3。

表3 两组患者并发症

3.讨论

据报道，50%以上的ECMO患者合并急性肾功能衰竭[6]，其中36～43%需要同时接受CRRT支持治疗[7]。因此，将两者能安全、有效的并联在一起，具有重要意义。合并急性肾功能衰竭的接受ECMO支持患者，常合并容量超负荷，CRRT支持治疗利用半透膜弥散与对流原理，不仅能为患者清除多余水分，强化容量管理，还可清除部分炎性介质。两者联合，快速优化血流动力学，稳定内环境状态。在设备硬件方面，CRRT管道与ECMO接口可直接相连，具备并联的条件。如把两者并联相接，将有利于减少CRRT独立置管所增加的风险，如感染、出血、损伤组织、深静脉血栓等。研究证明，当同一部位反复穿刺置管三次时，置管相关并发症发生率将增加6倍[8]。Han等的荟萃分析显示，CRRT与ECMO并联支持治疗安全、有效[9]。在两者连接后，虽然在CRRT导管中红细胞的挤压力和剪切力将增加，溶血发生率轻度增加，游离血红蛋白浓度上升，但是并不影响肾功能恢复和预后[10]。在连接方式上，与串联相接比较，并联有助于精确液体管理[11]，同时降低护理工作量[12]。

ECMO与CRRT的抗凝要求各异。最新的国际体外生命组织操作指南（2014版）指出，ECMO患者使用普通肝素抗凝，使ACT维持在180～220s。根据《连续性肾脏替代治疗标准操作规程（2010版）》指示，CRRT的抗凝目标为，ACT维持于治疗前的1.5～2.5倍。然而，在两者并联后，对抗凝的安全性和有效性的相关研究，国内外均少有报道。

本研究显示，CRRT与ECMO并联支持治疗，ACT目标维持于180～220秒，安全、有效。在设备方面，B组的ECMO导管血栓形成时间较A组长，而CRRT管道寿命也更长，具有统计学意义。可见，ACT维持于相对较高水平，能有效延长设备寿命。ECMO为密封的高流速系统，管道内壁均有肝素涂层，自身具有一定抗凝效果。一旦并发ECMO管道堵塞，对患者可能是灾难性，危及生命。而CRRT为非肝素涂层管道，血流流速相对较慢，相比之下，抗凝要求可能较高。在两组患者中，ECMO支持时间为38.92～443.17小时，虽然ECMO体外循环管道并发血栓形成，但均未影响膜肺功能及寿命，也未因管道堵塞而引起患者循环状态波动。然而，对于CRRT管道寿命来说，ACT适当延长，更为有利。对于患者来说，ACT延长，可能增加出血风险。相反，ACT偏短，将可能增加下肢栓塞风险。从研究数据显示，B组并发出血的发生率较A组高，但未见统计学差异，考虑与样本量相对较少相关。另外，两组并发一例下肢血栓形成，可能与抗凝不足以及多次穿刺，损伤血管有关，但并没有造成严重下肢并发症。本研究纳入的样本量相对较小，在后续的研究中需要扩大样本量，以进一步明确不同抗凝目标的临床意义。

综上所述，CRRT与ECMO并联支持治疗患者，ACT在180～220秒间，ECMO均能顺利进行。在权衡患者出血风险，适当延长ACT时间，有利于延长CRRT寿命。