硼替佐米对老年多发性骨髓瘤病人IL-6、CRP和β2-MG水平的影响及疗效观察

多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是骨髓中浆细胞恶性增殖,导致机体内过度生成单克隆免疫球蛋白或者M蛋白,引发骨痛、感染、肾功能不全、高钙血症等一系列并发症[1]。到目前为止,MM发病原因尚不清晰,可能的发病因素是染色体异常,化学物质伤害和病毒感染等。MM多发于中老年人,尤其是以老年人居多[2]。我国是老龄化发展速度最快的国家,老年MM发病率逐年提高,迫切需要有效的治疗方式治疗MM,以提高老年MM治疗效果,改善病人的生活质量。MM临床治疗主要以化疗为主,常规化疗多采用的CTD方案,其优点是提高老年MM病人的免疫应答,杀伤肿瘤细胞作用较强,缺点是复发率高,易产生耐药性[3]。硼替佐米属于可逆性蛋白酶抑制剂,研究表明,其可通过抑制蛋白酶体发挥促进肿瘤细胞凋亡的作用[4],临床上单用或与其他药物联合用于治疗MM均取得一定的效果,可克服多种因素引起的不良预后。我们在常规化疗基础上加用硼替佐米治疗老年MM,疗效较好,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年9月至2017年6月南方医科大学深圳医院和三峡大学人民医院收治的60例MM病人,所有病人均依据《中国多发性骨髓瘤诊治指南(2015年修订)》确诊为MM[5]。采用随机数字表法将60例病人分为对照组和观察组,每组30例。对照组男18例,女12例,年龄60～81岁,平均(70.61±9.73)岁;观察组男19例,女11例,年龄62～83岁,平均(71.89±10.03)岁。疾病类型:对照组IgA 型13例,IgM 型7例,IgG型6例,轻链型3例,不分泌型1例;观察组IgA 型12例,IgM 型9例,IgG型5例,轻链型2例,不分泌型2例。多发性骨髓瘤国际分期标准(ISS)分期[6]:对照组Ⅰ期6例,Ⅱ期8例,Ⅲ期16例;观察组Ⅰ期5例,Ⅱ期10例,Ⅲ期15例。2组性别、年龄、疾病类型、分期差异均无统计学意义(P>0.05),具有可比性。排除标准:(1)合并其他血液系统疾病,(2)合并心脏、肾、肝器官衰竭者;(3)自身免疫疾病病人;(4)对本次研究的药物过敏者;(5)临床资料不全和不愿参与此次研究的病人。所有病人及家属均自愿参与且签署知情同意书。本研究获本院医学伦理委员会批准通过。

1.2 治疗方法 所有病人给予常规支持治疗。对照组采用CTD方案:给予地塞米松磷酸钠注射液(国药准字H41020036)20 mg/d,第1、2、4、5、8、9、11、12天,静滴;注射用环磷酰胺(国药准字X20010374)500 mg/d,第1、8、15天,静滴;沙利度胺片(国药准字32026129)100 mg,qn,口服。观察组病人在CD方案的基础上给予注射用硼替佐米(国药准字J20050042)1.3 mg/m2,皮下注射,第1、4、8、11天。2组均以21 d 为1个治疗周期,均治疗至少4个周期。

1.3 观察指标 分别在治疗前后抽取病人空腹外周静脉血,离心后取血清C反应蛋白进行检测。(1)采用ELISA法检测白细胞介素-6(IL-6)和C反应蛋白(CRP),检测试剂盒均由上海和序生物科技有限公司提供;(2)采用罗氏全自动生化分析仪检测β2-微球蛋白(β2-MG),检测方法为免疫比浊法,试剂由广州市盛仕源贸易有限公司提供;(3)治疗前后采用免疫扩散电泳法检测M蛋白,采用SYSMEX全自动血液分析仪检测血红蛋白,检测方法是十二烷基硫酸钠,试剂由深圳市一通医疗器械有限公司提供;(4)采用骨髓涂片检测骨髓浆细胞数的比例;(5)治疗后疗效评价标准为国际骨髓瘤工作组(international myeloma working group,IMWG)标准[7],分为严格完全缓解(sCR)、非常好部分缓解(VFPR)、部分缓解(PR)、复发难治性MM的最小缓解(MR)、疾病稳定(SD)以及疾病进展(PD),总有效率(OR)=(sCR+VFPR+PR+MR)/总例数×100%;(6)按照国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统通用不良反应术语标准3.0版[8]判断不良反应。不良反应主要包括周围神经病变、胃肠道反应、血液学不良反应和感染等。

2 结果

2.1 2组治疗前后IL-6、CRP和β2-MG水平比较 治疗前,2组病人的IL-6、CRP和β2-MG水平差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组IL-6、CRP和β2-MG水平均较治疗前显著降低(P<0.05),且观察组与对照组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2.2 2组治疗前后M蛋白、血红蛋白水平和骨髓瘤细胞比例比较 治疗前,2组病人的M蛋白、血红蛋白水平和骨髓瘤细胞比例差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,2组M蛋白水平和骨髓瘤细胞比例均较治疗前显著降低,血红蛋白水平均较治疗前显著升高(P<0.05),且观察组与对照组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 2组临床疗效比较 观察组治疗总有效率为93.33%，明显高于对照组(70.00%),2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表1 2组治疗前后IL-6、CRP和β2-MG水平比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

表2 2组治疗前后M蛋白、血红蛋白水平和骨髓瘤细胞比例比较

注:与治疗前比较,*P<0.05;与对照组比较,△P<0.05

表3 2组临床疗效比较(n,n=30)

注:与治疗前比较,*P<0.05

2.4 2组不良反应比较 对照组5例病人出现Ⅲ～Ⅳ级周围神经病变,17例出现胃肠道反应症状,11例出现血液学不良反应,4例出现感染;观察组3例病人发生Ⅲ～Ⅳ级周围神经病变,12例出现胃肠道反应症状,8例出现血液学不良反应,未出现感染。观察组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

MM是由骨髓中浆细胞恶性增殖所导致的恶性血液病,多发于老年人。近年来我国老年MM发病率和死亡率逐年上升[9]。老年人机体免疫功能较弱,常合并心肺功能异常,肝肾功能发生退行性改变,其对化疗耐受较差,骨髓造血功能会受到抑制[10]。MM起病缓慢,初期症状多样,易造成误诊或者漏诊,目前仍不能治愈。研究报道,MM的治疗目前仍以化疗为主,但常规化疗方式治疗效果不佳,病人耐受性差[11]。硼替佐米是一种新型的抗肿瘤药物,能够直接抑制MM细胞,且能够通过骨髓微环境抑制旁分泌途径引起的MM细胞增殖作用[12]。

研究表明,IL-6的增高与MM的发生有关,与MM细胞的S期细胞数有关[13]。CRP是由炎症刺激肝细胞合成的一种蛋白,有研究报道,CRP具有促进肿瘤增殖的作用,与肿瘤临床分期有关,参与肿瘤细胞的增殖与进展[14]。老年MM病人在疾病各个阶段内都存在异常的炎症应激反应,病情越严重,炎症反应越剧烈。本研究结果显示，观察组和对照组治疗后IL-6和CRP水平低于治疗前,观察组IL-6和CRP水平低于对照组,且差异均有统计学意义(P<0.05)。表明硼替佐米联合化疗能够一定程度上抑制MM病人炎症因子的表达,抑制肿瘤细胞增殖,延缓MM的发展。β2-MG是淋巴细胞等分泌的小分子蛋白,其合成量在正常情况下是恒定的，MM发生时β2-MG水平上升。本研究结果显示,MM病人治疗后β2-MG水平均降低,观察组低于对照组,且差异均有统计学意义(P<0.05)。提示硼替佐米联合化疗下调β2-MG的表达,抑制肿瘤细胞的增殖,降低肿瘤负荷,延缓MM的发展。

硼替佐米联合化疗具有良好的疗效。其主要的机制有:(1)硼替佐米可抑制转录因子核因子-κB(NF-κB)的活性,下调炎症因子IL-6和CRP的表达,促进B细胞和T细胞的增殖,并分泌抗体,参与炎症反应,从而抑制肿瘤细胞的增殖;(2)硼替佐米具有直接杀死骨髓瘤细胞的作用,可减少骨髓瘤细胞数量,抑制骨髓瘤细胞分泌炎症因子;(3)硼替佐米可抑制多种蛋白质的降解,促进细胞凋亡,抑制新血管的形成,发挥抗肿瘤的作用,从而下调β2-MG的表达。本研究结果显示，观察组和对照组治疗后M蛋白水平和骨髓瘤细胞比例低于治疗前,血红蛋白水平高于治疗前;观察组M蛋白水平和骨髓瘤细胞比例低于对照组,血红蛋白水平高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组总有效率为93.33%，明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。此外,硼替佐米虽然可引起周围神经病变、血液学系统和胃肠道等不良反应,但有研究表明,老年人在服用硼替佐米之前采取一些预防措施,对其引起的不良反应是可耐受的[15]。

综上所述,硼替佐米联合化疗能够降低IL-6、CRP和β2-MG的水平,抑制MM疾病进展,且临床效果显著,值得临床应用。