老年2型糖尿病合并脑梗死病人血清网膜素-1水平和炎症指标的变化及意义

脑梗死是老年人中发病率、致残率和死亡率均高的常见疾病。糖尿病是脑梗死发病的主要诱因。糖尿病合并脑梗死病人发生后循环梗死概率高于非糖尿病脑梗死病人,且有病灶多发、并发症多且治愈率低等特点[1],所以降低糖尿病病人脑梗死的发生率是临床当前迫切要解决的问题。目前研究发现血液中的炎症因子如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和IL-18等参与脑梗死的病情进展,与病情严重度和疾病的预后密切相关[2]。脂肪因子网膜素在网膜脂肪组织中特异性表达,网膜素-1是网膜素在血循环中的主要形式,具有胰岛素增敏作用,参与糖尿病的慢性炎症。本研究通过检测不同体积脑梗死病灶的老年2型糖尿病脑梗死病人的血清网膜素-1与炎症指标水平,分析网膜素-1与炎症指标的相关性,探讨网膜素-1与老年2型糖尿病合并脑梗死病人病情的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年4月于本院就诊的老年2型糖尿病合并脑梗死病人共106例,纳入标准:(1)符合2型糖尿病诊断标准;(2)年龄60～90岁;(3)经磁共振弥散加权成像(DWI)或头颅CT检查后,提示脑梗死为动脉粥样硬化所致。排除标准:(1)肾功能不全病人;(2)合并严重的心脏疾病或呼吸系统疾病的病人;(3)自身免疫性疾病病人;(4)慢性肝炎或肝功能严重受损的病人;(5)合并恶性肿瘤病人;(6)在3个月内有全身感染性疾病病人。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 分组 受试者行头颅CT检查,根据Pullicino计算公式,测算脑梗死灶体积,脑梗死体积(cm3)=π/6×短轴×长轴×CT扫描阳性层面数。由同一名神经内科医生对梗死病灶进行测量和计算。然后根据脑梗死病灶的体积大小分为3组:大面积脑梗死组(≥10.0 cm3)(A组)32例,其中女17例,男15例,平均年龄(76.59±6.82)岁;中面积脑梗死组(4.1～10.0 cm3)(B组)38例,女18例,男20例,平均年龄(77.02±5.64)岁;小面积脑梗死组(≤4.0 cm3)(C组)36例,女19例,男17例,平均年龄(76.07±4.65)岁。3组间年龄性别比例差异无统计学意义(P>0.05)。

1.3 方法 收集各组临床资料,包括身高、体质量、动脉收缩压(SBP)与舒张压(DBP),计算体质量指数(BMI)。检测糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、IL-1、IL-18、TNF-α和网膜素-1。网膜素-1、TNF-α、IL-18、IL-1均采用酶联免疫吸附法测定,选用上海酶联生物科技公司试剂盒。

2 结果

2.1 3组临床资料比较 3组间BMI、DBP、FPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C差异无统计学意义(P>0.05),SBP、HbA1c、HDL-C差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组临床指标比较

注:与C组比较,*P<0.05;与B组比较,△P<0.05

2.2 3组病人炎症指标和网膜素-1水平比较 3组病人IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP和网膜素-1水平差异均有统计学意义(P<0.05)。其中B组IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP水平均高于C组(P<0.05),A组水平均高于B、C组(P<0.05)。3组网膜素-1水平比较,B组显著低于C组,差异有统计学意义(P<0.05),而A组水平则显著低于B、C组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 3组病人炎症指标和网膜素-1的相关性分析 血清网膜素-1水平与年龄、BMI、SBP、DBP、HbA1c、LDL、FPG、HDL、TG、TC均无相关性,与IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP呈明显负相关(r=-0.652,-0.559,-0.408,-0.602,P<0.01)。进一步以血清网膜素-1为应变量,以IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP为自变量进行多元线性逐步回归分析,发现血清网膜素-1的独立相关因素是IL-18、hs-CRP、IL-1(β=0.131,0.189,0.157,均P<0.01)。

表2 3组炎症指标和网膜素-1水平比较(M,IQR)

注:与C组比较,*P<0.05;与B组比较,△P<0.05

3 讨论

动脉粥样硬化是2型糖尿病发生脑梗死的病理生理基础。在动脉粥样硬化形成的病理发展过程中，慢性炎症反应起着极其重要的作用,其主要病理特点为动脉内膜上巨噬细胞聚集和血液中炎性因子水平明显增加,包括IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α、CRP等，可通过损伤血管内皮细胞、氧化应激、产生局部炎症等多种机制参与糖尿病脑梗死的病情进展。研究表明在血脂和血糖的代谢紊乱过程中,均有炎症因子IL-1、IL-18、CRP和TNF-α的直接和间接参与,产生的炎症反应及刺激所产生的激素和细胞因子可直接或间接引起胰岛素抵抗,促进动脉粥样硬化的形成和降低其稳定性,增加斑块的易损性,并与脑梗死的面积、严重程度及预后密切相关[3-5]。脂肪因子网膜素对胰岛素抵抗具有保护作用,可增强胰岛素敏感性,与糖、脂代谢具有密切的关系[6-7],故本研究探讨糖尿病合并脑梗死老年病人中网膜素与炎症指标的相关性,以明确网膜素在糖尿病合并脑梗死疾病发展过程中所起的作用及其作用机制。

本研究发现,病人脑梗死病灶的体积大小和病情严重程度与病人的炎症指标呈正相关,炎性因子可上调细胞间黏附分子-1及内皮细胞的凋亡,破坏动脉粥样硬化的稳定性,导致脑梗死的发生和发展,这与国内外有关研究相一致[4,8]。网膜素-1与炎症的关系密切,与IL-1、IL-18水平呈负相关,这些炎性因子水平影响网膜素-1的分泌水平,产生胰岛素抵抗,胰岛素抵抗亦反过来增加炎性因子的表达,导致动脉血管内皮细胞及平滑肌细胞发生炎症反应,使脂质沉积在动脉壁,形成动脉粥样硬化[9]。有研究发现血清网膜素-1水平在合并颈动脉粥样硬化的脑梗死病人中明显减低,可能因为网膜素-1通过对血管内皮的抗炎作用机制减轻了血管的僵硬度和微血管病变,从而减少脑梗死的发生率[10]。本研究结果显示,IL-1、IL-18和hs-CRP是血清网膜素的独立相关因素。因此提示血清网膜素参与糖尿病合并脑梗死的病情发展,是评价糖尿病合并脑梗死病人病情严重性的一个新指标。

目前对于网膜素抵抗动脉粥样硬化作用的机制尚未完全清楚,其具体机制可能有:(1)在血管平滑肌细胞中网膜素可抑制TNF-α介导的活性氧的产生[11];(2)在血管平滑肌细胞中,p38和氨基末端激酶的磷酸化均由TNF-α所介导,可被网膜素所抑制,从而降低血管细胞黏附分子-1的表达,同时也抑制单核细胞的黏附作用[12];(3)网膜素能通过激活腺苷酸活化蛋白激酶起到直接抑制p38介导的E-选择素的诱生及淋巴细胞最终黏附于血管内皮细胞的作用;(4)C反应蛋白和TNF-α诱导活化表皮细胞内的核转录因子-κB(NF-κB)的进程能被网膜素-1抑制[13]。故网膜素可通过减少炎症,调节血管内皮细胞功能，促进血管再生和抑制血管钙化来发挥对微血管的保护和抗动脉粥样硬化的作用。本研究发现，随着脑梗死面积增大网膜素水平表达下降,这可能原因是糖尿病合并脑梗死病情进展中网膜素水平表达的下降间接促进了炎症因子水平的升高,进一步增强胰岛素抵抗,加重了脑血管病变。因此，本研究提示网膜素可能通过抑制炎症和减少胰岛素抵抗以发挥其保护脑血管的作用。

综上所述,随着糖尿病合并脑梗死病情严重程度的加重,病人血液中炎症指标水平增加,而血清网膜素水平呈降低趋势,提示两者联合通过促进机体炎症反应加速糖尿病合并脑梗死的病情进展。临床上可通过测定网膜素和炎症指标监测糖尿病合并脑梗死病人的病情进展情况。