地西他滨联合减量MA方案治疗老年急性髓系白血病的临床观察

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是成人最常见的一种白血病,AML在老年中更常见,老年AML是一组预后很差的恶性血液病,主要与以下因素相关:继发于骨髓增生异常综合征(MDS)的比例增高,预后不良的核型多见,多药耐药基因表达增高。年龄是AML的独立预后因素之一,5年生存率在年轻病人超过50%,而在60岁以上的AML病人,即使能忍受标准的化疗,其生存期也仅6～8个月,5年生存率为5%～15%[1]。由于老年病人体能状态(PS)差、伴随基础疾病、脏器代偿能力差以及对化疗耐受性差等因素使得治疗受限。因此,如何提高老年AML的疗效,延长生存期和改善生活质量成为目前亟待解决的问题。地西他滨作为DNA甲基转移酶抑制剂,能够诱导DNA去甲基化和造血细胞分化,美国国立综合癌症网(NCCN)一线推荐用于中、高危MDS治疗,疗效肯定。随着表观遗传学研究的深入,人们发现DNA甲基化参与了AML的发病机制,地西他滨延伸用于AML的诱导和巩固治疗,并愈来愈多地被临床用于治疗老年AML,从初步的数据看,使得老年AML病人的缓解率有所提高,生存期也得到了延长。在本研究中我们应用地西他滨联合减量米托蒽醌加阿糖胞苷(MA)的方案治疗老年AML病人,并对近期的临床疗效及安全性进行评价。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2012年10月至2017年5月本院血液科收治并经骨髓细胞形态学、免疫学及细胞遗传学、分子生物学确诊的初治老年AML病人16例,男9例,女7例;年龄60～75岁,中位年龄65岁,按WHO 2008造血与淋巴组织肿瘤分类标准,16例AML病人中M210例、M42例、M51例、M61例及MDS转化的AML-M22例。所有病人PS评分为0～2分,无严重心肺疾病或肝肾功能不全。

1.2 治疗方法 予以地西他滨5 d方案联合减量MA方案诱导,具体方案为地西他滨 20 mg/(m2·d),静脉滴注持续l h以上,d 1～5;米托蒽醌(mitoxantron,MIT)8～12 mg/(m2·d), d 6～8;阿糖胞苷100 mg/(m2·d),d 6～8;同时予以保肝、护胃及护心对症处理。当中性粒细胞<1.0×109/L时给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)升高白细胞,同时入住层流病房或层流罩;当血红蛋白<60 g/L时输注浓缩红细胞;血小板<10×109/L时予输注血小板。缓解后应用原方案再巩固1个疗程,后续巩固治疗根据体质及耐受情况应用地西他滨联合其他减量方案化疗2～3个疗程直至再次复发。

1.3 疗效评估 参照张之南主编第3版《血液病诊断及疗效标准》[2]进行AML疗效判定,分为完全缓解(complete remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR)及未缓解(no remission,NR)。以CR和PR计算总有效率。

1.4 不良反应 按WHO急性、亚急性化疗药物不良反应分度标准判定。

1.5 随访 通过门诊、住院病历查阅及电话进行随访,本研究的随访截止时间为2017年9月31日,中位随访时间为8个月。

2 结果

2.1 临床疗效 16例初诊老年AML经1个疗程地西他滨联合减量化疗后,7例获得CR,1例病人予以相同方案再次诱导化疗后达CR,PR 3例(18.8%),NR 5例(31.2%),总有效率为50.0%。血液学总有效率(ORR)为68.8%。见表1。

2.2 细胞遗传学疗效 细胞遗传学预后良好1例[t(8;21)],预后中等13例[正常核型9例,+8,-7,11q-,del(7q)各1例],预后不良2例(复杂核型),治疗前共有7例病人发现染色体异常,异常率为43.8%。经过地西他滨联合方案化疗后,2例病人获得完全细胞遗传学缓解,1例获得部分细胞遗传学缓解,细胞遗传学总有效率为42.9%。

2.3 不良反应 不良反应主要为骨髓抑制及继发感染。所有病人均发生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制,主要为中性粒细胞计数和血小板计数下降。中性粒细胞缺乏(<0.5×109/L) 中位持续时间为14 d (10～21 d),血小板减少(<20×109/L)中位持续时间为11 d (5～22 d)。9例病人在骨髓抑制期发生肺部感染,3例发生败血症,1例发生口腔感染,1例发生肛周脓肿,经抗感染治疗后均好转。7例发生Ⅱ度胃肠道不良反应。3例病人出现轻度肝功能异常,经护肝治疗后恢复。病人均能耐受本方案而完成化疗,未发生药物不良反应及化疗相关死亡。

2.4 随访情况 所有病例随访至2017年9月31日,在8例CR病人中,5例病人以地西他滨联合减量MA方案巩固化疗1次后以中剂量阿糖胞苷巩固化疗4疗程,检测微小残留病灶阴性;1例病人在经2次化疗后,未再行化疗,以输血维持;2例病人没有接受巩固治疗,以中药维持治疗后复发最终死亡。5例NR及3例PR病人均死亡。

3 讨论

AML是最常见的老年急性白血病类型,病因不明, 发病率随着年龄增长而增加,标准的化疗方案反应大,骨髓抑制重且再生恢复能力低,并发症多,老年人不易耐受。另外老年AML病人还存在特殊的生物学特性,如继发于MDS、预后不良的染色体核型、多药耐药基因及相关耐药蛋白的过度表达,决定了其治疗反应差,诱导缓解率低,复发率高,化疗早期的死亡率高。近期国内报道中,老年AML病人常规或减剂量化疗ORR可达35%～73%,但早期病死率高达11.0%～22.3%[3]。老年AML病人往往不能耐受常规化疗,因此对于老年AML,有必要探索一些新药与传统化疗的联合应用,在不增加化疗相关并发症的前提下,发挥协同作用以提高疗效。

表1 16例老年AML临床特征及疗效

地西他滨是一种去甲基化药物,具有双重作用机制,低剂量能激活沉默抑癌基因表达并促进肿瘤细胞分化,高剂量则通过细胞毒作用杀死瘤细胞。近年来已有的研究结果显示，地西他滨适用于复发难治性MDS、MDS转化的白血病、复发难治性AML等多种血液系统恶性肿瘤[4-5]。Scandura等[6]研究30例中高危AML病人标准诱导(DA 3+7 方案)前予地西他滨20 mg/(m2·d)去甲基化预激治疗,1疗程后17例达CR(57%),10例达PR(33%),其中8例经第2疗程后达CR,总有效率达83%。地西他滨在MDS中所显示的良好疗效及安全性给其在老年AML中的应用探索奠定了基础。近年来有多项研究积极尝试使用去甲基化药物治疗老年AML,且从初步数据来看,使得老年AML的缓解率得以提高,生存期也得到了延长。Cashen等[7]通过一项针对老年AML采用地西他滨[20 mg/(m2·d),连续5 d]的方案进行多中心临床研究显示，完全缓解率为24%,结论认为和传统的化疗方案相比,地西他滨的疗效和不良反应都具有优势。Kantarjian等[8]报道的一项针对具有不良或中等遗传学预后因素且年龄≥65岁的老年初诊AML的研究，将病人随机分为地西他滨[20 mg/(m2·d),连续5 d]治疗组242例和小剂量阿糖胞苷或支持治疗组243例,共随访36个月。相对小剂量阿糖胞苷或支持治疗组,地西他滨治疗组获得了更高的缓解率(17.8% 比7.8%),且病人中位生存时间显著延长(7.7个月比5.0个月)。目前,地西他滨已被NCCN指南推荐用于年龄≥60岁的老年AML病人的一线治疗。基于以上研究,我们在地西他滨去甲基化的基础上,联合减量MA方案化疗治疗老年初诊AML,试图探讨老年病人的耐受性、不良反应小于常规化疗的有效治疗方法。本研究中应用地西他滨5 d方案联合减量MA方案治疗16例病人AML,总有效率达68.8%,效果良好,中位生存期为8个月,优于传统化疗。

本研究的主要不良反应为Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制和感染。我们发现,Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率为100%,地西他滨应用后病人发生骨髓抑制时间较晚,骨髓抑制最重时间为停药后9～12 d,粒细胞减少最低点在化疗后12 d, 粒细胞缺乏持续时间长,平均恢复时间为18 d,感染概率大。本组研究中,所有病人化疗后均及时入住层流病房或层流罩,有真菌感染史等高危感染病人予以二级预防,其中9例病人发生肺部感染,3例发生败血症,1例发生口腔感染,1例发生肛周脓肿,经过积极抗感染、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、对症支持治疗后,病人感染均得到控制,造血功能恢复,无1例因骨髓抑制期合并重症感染或出血出现治疗相关死亡。非血液学不良反应轻微,主要不良反应为恶心、呕吐及轻度肝功能损害,病人可以耐受,予以对症治疗后恢复。

老年AML相对于年轻病人更易出现不良细胞遗传学改变,如耐药基因的高表达及复杂染色体核型[9],易出现诱导失败、化疗耐药及疾病复发。高苏等[10]应用地西他滨治疗16例复杂核型的MDS和AML病人的临床研究显示，有9例病人获得CR,总体CR率为56.2%,提示地西他滨可以克服核型不良所带来的预后不良。本组病人治疗前染色体异常率为43.8%,治疗后细胞遗传学总有效率为42.9%,其中完全细胞遗传学缓解2例(28.6%),部分细胞遗传学缓解1例(14.3%),但未发现其与血液学疗效明显相关,可能与样本量小及病例选择有关。

综上所述,地西他滨联合减量MA方案治疗老年AML安全可行,在血液学及细胞遗传学上有较高的缓解率,尤其是对于一般情况差,不能耐受高剂量化疗的病人,不失为一种新的治疗选择,但由于样本量较小,尚需要扩大病例进一步验证。