舒肝解郁胶囊对老年阿尔茨海默病伴抑郁病人5-羟色胺和多巴胺水平的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease AD)是老年人常见的神经系统变性疾病,发病率随着年龄的增加明显升高。AD临床表现可分为认知功能障碍和精神症状两个方面,其认知功能障碍的症状己为人们所熟知,而精神症状是导致病人认知和日常生活功能障碍的一个重要原因。抑郁是AD病人常见的精神症状,临床研究表明AD伴发抑郁的概率高达40%,对于老年AD病人，抑郁的发病率可能更高,但对其识别率却不足50%[1]。AD病人出现抑郁的原因尚未完全清楚,AD与抑郁的关系尚不明确。有研究表明,AD病人出现抑郁的机制可能与脑内单胺类神经递质,包括去甲肾上腺素、5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(DA)等水平降低有关[2]。舒肝解郁胶囊是由刺五加和贯叶金丝桃两味药组成的纯中药制剂,具有显著的抗抑郁作用。本研究通过观察疏肝解郁胶囊治疗老年AD合并抑郁病人的临床疗效和外周血5-HT和DA的水平变化,探讨疏肝解郁胶囊治疗老年AD伴抑郁的机制。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2016年1月至2017年6月在我院神经内科门诊及住院确诊的90例老年AD伴抑郁病人,随机分为2组,对照组和观察组各45例。对照组男25例,女20例,年龄66～80岁,平均 (70.4±8.4)岁,汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分为(22.53±3.15)分。观察组男26例,女19例,平均 (71.5±9.1)岁, HAMD评分为(23.11±3.25)分。2组在性别、年龄及HAMD评分等方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.1.1 入选标准:(1)AD诊断标准符合美国精神病学会精神障碍诊断和统计手册第四修订版(diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ, DSM-Ⅳ)的诊断标准;(2)头颅MRI或SPECT诊断符合AD诊断;(3)入组前未服用胆碱酯酶抑制剂,也未服用过疏肝解郁胶囊;(4)以汉语为母语,右利手,检查合作。(5)抑郁障碍诊断符合DSM-Ⅳ中抑郁症标准。

1.1.2 排除标准:(1)血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆、假性痴呆及其他可能引起痴呆的疾病;(2)排除其他精神障碍病史;(3)不能配合完成相关量表检查者;(4)患有严重的躯体性疾病,如癫痫、消化性溃疡、明显的心、肝、肾、肺、代谢和内分泌异常等疾病;(5)未按试验方案规定用药或疗程未结束,出现过敏反应或严重不良反应者及试验中途失访退出者。

1.2 治疗方案及药品 2组病人均接受临床常规AD治疗,多奈呱齐片(日本卫材)口服,5 mg,1次/d, 4周后调整为10 mg,1次/d,同时进行相应康复治疗。观察组在此基础上加用舒肝解郁胶囊(成都康弘药业集团股份有限公司生产,规格:每粒0.36 g,2次/d,每次2粒,批号:150630),治疗8周,同期对照组接受安慰剂治疗(胶囊安慰剂由我院制剂室制作提供)。

1.3 疗效评定及观察指标 分别于治疗前及治疗第8周和第12周采用HAMD和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)对病人的抑郁状况及AD的疗效进行评定。所有量表均由经过培训的两名专业人员对病人进行评分,评分使用盲法(即测试者不知道本试验的分组情况),测试由职称为主治医师以上的专业人员进行。

2组病人分别在治疗前、治疗第8周和第12周安静状态下采集空腹静脉血,于4 ℃冷室中混匀离心3000 r/min,离心后取血清2 mL置于空白试管中,低温保存待测。标本统一送实验室采用酶联免疫吸附法检测5-HT、DA水平,试剂盒均购自武汉博士德生物有限公司。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0进行分析,计量资料以均数±标准差表示,组间比较采用t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组治疗前后HAMD及MoCA评分比较 观察组治疗第8周和第12周的MoCA评分均较治疗前显著提高,且均明显高于对照组;HAMD评分均较治疗前显著降低,且均明显低于对照组,组间比较差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗前后HAMD、MoCA评分比较 分, n=45)

注:与治疗前比较,*P<0.05; 与对照组比较,△P<0.05

2.2 2组治疗前后5-HT和DA水平比较 与治疗前比较,观察组治疗第8周和第12周5-HT水平均显著升高,且与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗第12周DA水平较治疗前显著升高 (P<0.05),且显著高于同期对照组 (P<0.05),但治疗第8周DA水平与治疗前相比差异并无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后5-HT和DA水平比较

注:与治疗前比较,*P<0.05; 与对照组比较,△P<0.05

3 讨论

AD和抑郁的关系目前不十分明确,有许多假设,其中两种假设被广大学者认同,即抑郁是AD的发病危险因素和抑郁是AD的前驱临床表现[3]。AD和抑郁关系的机制复杂,有解剖学机制理论、血管因素理论、炎性机制理论及AD的病理机制理论等[4],抑郁进展为AD的机制可能是由于脑胶质细胞和脑血液中的巨噬细胞介导的慢性炎症,从而导致神经细胞凋亡和神经元丢失,继而发展为神经退行性改变[5]。另外研究发现，有抑郁病史的老年AD病人海马区神经炎性斑(neuritis plaques,NP)和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)明显增加,因此推测NP和NFT在抑郁发展为老年AD的过程中发挥重要的作用[6]。随着对AD伴发抑郁的研究逐渐深入,大量研究发现5-HT和DA作为重要的单胺类神经递质,与AD的发病密切相关。5-HT和DA可系统地对记忆和学习的脑区进行调节,对人的认知功能起着非常关键的作用。随着人的衰老和AD的发展,5-HT及DA水平呈逐渐下降的趋势,可进一步影响病人的记忆能力,并影响脑功能的调节作用而致抑郁[2]。神经病理学研究发现,在AD病人中有内侧颞叶、海马和额叶体积的减少以及大脑白质的改变，这些大脑的改变会导致认知功能的损害,其中海马体积的减少,影响了边缘系统及其联络功能,进而出现抑郁、记忆及认知障碍等症状[7]。5-HT可通过影响纹状体DA的含量与代谢而起到调节精神状态的作用,并且5-HT含量变化与抑郁症的程度具有显著的相关性[8]。

目前针对AD尚无有效的治疗方法,而加强AD与抑郁关系的研究有可能给AD的治疗带来新思路。在临床上抗抑郁药物主要通过改变脑内的生物胺系统达到抗抑郁疗效,对于AD并抑郁病人应用胆碱酯酶抑制剂并不能改善多数病人的抑郁症状。目前对于老年AD伴抑郁病人,选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)常为首选的治疗药物,并也取得了一定的临床疗效。但是对于该类药物老年AD伴抑郁病人耐受性差,常常出现不良反应,不能坚持治疗,给治疗带来困难,因此中草药、植物药成为研究的重点。舒肝解郁胶囊已在国内外临床上广泛用于治疗轻、中度抑郁症[9]。刺五加又名五加参、刺拐棒,具有益气健脾、益智安神的功效,广泛应用于神经症、痴呆、抑郁、脑梗死后脑功能恢复的治疗当中。两者可协同发挥抗抑郁、宁心安神的作用[10-12]。有研究发现,舒肝解郁胶囊可提高帕金森病并抑郁病人血浆中去甲肾上腺素及DA的水平,从而有助于改善病人抑郁状态[13]。我们前期的研究也表明,其可提高卒中后抑郁病人血清中5-HT和脑源性神经营养因素的水平,从而改善抑郁状态[14]。本研究显示,老年AD合并抑郁病人接受舒肝解郁胶囊治疗后,能显著降低病人的HAMD评分，提高MoCA评分,并提高病人血清5-HT和DA水平(P<0.05)。因此疏肝解郁胶囊不但对于老年AD病人的抑郁症状改善明显,并且能够提高病人的认知功能,相关机制可能与其提高病人血清5-HT和DA水平有关。但是由于本研究临床样本量少,机制研究不深,研究时间短等问题,需要临床进一步深入研究。