英夫利昔单抗治疗肛瘘难愈性创面的效果观察

凌怡庭 李森娟 沈桂鑫 邱敏 陈振伟 胡毕文

肛瘘是肛肠科常见疾病，手术是首选治疗方法[1]。临床中发现，尽管术后定期换药做好创面清洁工作且注意患者术后营养，但许多患者创面仍难以愈合，部分患者完全愈合时间甚至长达4～5个月，严重影响患者的生活和工作。英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合IgG单克隆抗体，可利用其自身的跨膜性及可溶性与TNF-α进行特异性结合。有研究指出，英夫利昔单抗可通过拮抗TNF-α过度表达减轻创面炎症反应，从而缩短创面愈合时间[2]。基于此，笔者团队采用英夫利昔单抗治疗肛瘘难愈性创面，取得良好效果，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2017年3月至2018年2月本院收治的低位单纯性肛瘘术后创面难愈患者55例。纳入标准：（1）患者均接受本院同一治疗组单纯性肛瘘手术（高位肛瘘、复杂性肛瘘创面及内口情况复杂不便于计算创面愈合速度，本研究不讨论），术后定期在本院门诊换药（2～3d/次），且术后前4周创面愈合速度均≤0.9cm2/周（通过固定同一位置的数码相机对患者创面每周1次定期拍照，计算创面面积，采用前一周面积减去后一周面积的方法得出患者每周创面愈合速度）；（2）术前或术后行肠镜/小肠CT检查排除炎症性肠病（如溃疡性结肠炎、克罗恩病等）。术后前4周均采用普通换药，术后第5周开始，28例患者（普通换药组）仍采用普通换药后加0.9%氯化钠溶液涂抹创面，另27例患者（英夫利昔组）换药后采用稀释的英夫利昔单抗局部涂抹。英夫利昔组男 14 例，女 13 例；年龄 17～56（36.3±14.7）岁；第4周末创面平均面积（7.27±2.70）cm2，术后前4周平均创面愈合速度（0.69±0.19）cm2/周。普通换药组患者男16 例，女 12 例；年龄 19～55（39.7±12.6）岁；第 4 周末平均创面面积（6.93±3.01）cm2，术后前4周平均创面愈合速度（0.63± 0.22）cm2/周。两组患者性别、年龄、第 4 周末创面面积与愈合速度比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 普通换药组患者继续与前4周相同的门诊定期换药（2～3d/次）+外用0.9%氯化钠溶液涂抹创面，干燥后外敷辅料包扎。英夫利昔组患者在门诊换药4周后，改门诊定期换药（2～3d/次）+稀释的英夫利昔单抗溶液涂抹创面（商品名：类克，瑞士Cilag AG公司，稀释为1∶50溶液），干燥后外敷辅料包扎。

1.3 观察指标 （1）肛瘘创面愈合速度、完全愈合时间、肛周瘙痒等不良反应反生率。完全愈合时间定义为患者术后第1天起至创面完全愈合时。完全愈合需符合下列条件：创面皮肤完全覆盖，无桥型愈合、创面周围红肿等；患者自觉肛周无胀痛、坠胀不适。（2）肛瘘创面渗出液TNF-α水平。两组患者均在门诊换药期间第5、6、7、8、9周末（一般为周六上午）分别用棉拭子采集肛瘘创面局部渗出液，并放入2ml 0.9%氯化钠溶液中静置5min，取出浸出液，采用ELISA法测定TNF-α水平（分析用试剂盒购于上海岚派生物科技有限公司，光谱分析仪购于美国Thermo Fisher公司）。

1.4 统计学处理 应用SPSS 19.0统计软件；计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肛瘘创面愈合速度、完全愈合时间、肛周瘙痒等不良反应反生率比较 见表1。

表1 两组患者肛瘘创面愈合速度、完全愈合时间、肛周瘙痒等不良反应反生率比较

由表1可见，与普通换药组相比，英夫利昔组患者肛瘘创面愈合速度较快，完全愈合时间较短，肛周瘙痒等不良反应反生率较低，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 两组患者肛瘘创面渗出液TNF-α水平比较 见表2。

表2 两组患者肛瘘创面渗出液TNF-α水平比较（pg/ml）

由表2可见，英夫利昔组患者肛瘘创面渗出液TNF-α水平明显低于普通换药组。

3 讨论

手术治疗患者术后肛瘘难愈性创面表皮与皮下组织生长缓慢，部分患者因创面局部渗出引起局部反复瘙痒不适，对生活、工作影响很大。肛瘘创面愈合是一个复杂的过程，其中有炎症因子、细胞因子、细胞及细胞外基质等多因素共同参与，是各自发挥作用的复杂性生物动力学过程。调控细胞生长、分化作用的细胞因子在细胞趋化及增殖、血管新生、胶原合成等创面愈合环节起重要作用[3]。王莹等[4]采用荧光定量PCR方法检测小鼠压疮创面细胞因子，提出压疮中心和边缘组织中的TNF-α表达水平较急性创面增高，证实大量的炎症因子持续长时间的高表达会使影响创面愈合的一些破坏性酶产生，降解细胞基质和纤连蛋白，进而导致创面的难愈合。研究表明，TNF-α是促进炎症反应最活跃的关键细胞因子[5]。在炎症反应过程中，TNF-α在创面中浓度较低时激活B细胞[6]，促进抗体形成，产生适量的IL-6和IL-8及TNF-α本身。高水平TNF-α主要起促进炎症反应的作用[7]。因此，创面渗出液TNF-α水平可作为判断机体炎症的指标，其表达与炎症反应程度呈正相关[8]。

英夫利昔单抗是一种人鼠嵌合IgG单克隆抗体，可利用其自身的跨膜性及可溶性与 TNF-α进行特异性结合，降低机体内 TNF-α水平，抑制 TNF-α与受体结合，从而减轻因 TNF-α过度产生而引起的炎症及损伤[9-11]。杨俊等[12]观察溃疡性结肠炎患者经过英夫利昔单抗治疗后，血清TNF-α水平较对照组明显降低。本研究结果显示，与普通换药组相比，英夫利昔组患者肛瘘创面愈合速度较快，完全愈合时间较短，且英夫利昔组患者肛瘘创面渗出液TNF-α水平明显低于普通换药组。这说明作为TNF-α拮抗剂的英夫利昔可明显降低肛瘘术后创面渗出液TNF-α水平，从而减轻TNF-α介导的炎症反应，促进创面愈合。

同时，因本研究使用的英夫利昔单抗稀释后浓度较低，故与普通换药组相比，英夫利昔组患者肛周瘙痒等不良反应反生率较低。肛瘘创面外用英夫利昔单抗涂抹在低浓度下是安全、有效的，对于高浓度且长期使用的不良反应尚不清楚，有待进一步研究。

综上所述，TNF-α拮抗剂英夫利昔单抗对肛瘘难愈性创面合的治疗效果理想，可明显降低创面局部TNF-α水平，促进创面愈合、缩短愈合时间，同时稀释后局部涂抹使用相对安全，不良反应发生率低，值得临床借鉴。