扩大与标准胰十二指肠切除术对胰头癌患者影响预后的倾向性评分匹配分析

王宇 周俊 吴晓俊 闵捷 赵凤庆 李皇保

胰腺癌预后差，一项关于美国癌症分析的文献报道指出，截止到2014年，胰腺癌发病率位于恶性肿瘤第9位，病死率位于第4位[1]。胰头是胰腺癌最常见的患病部位。治疗胰头癌经典术式为标准胰十二指肠切除术（SPD），有学者认为胰头癌早期也存在淋巴结转移，应行扩大胰十二指肠切除术（EPD）治疗，但两种术式对患者预后的影响仍存有争议[2-3]。由于这些研究存在样本量小、单中心研究等不足，其结果仍有待进一步论证。本研究提取1998至2013年美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果[The Surveillance,Epidemiology,and End Results（SEER）]数据库中胰头癌患者的临床病理数据，利用SPSS 22.0统计软件中倾向性评分匹配法功能匹配组间资料，以期更客观地评估EPD与SPD对胰头癌患者预后的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 数据获取 从SEER数据库官方网站下载数据包，根据数据库字典，设定提取条件为“肿瘤部位：胰头”，提取内容为“病案号、性别、年龄、种族、手术方式、分化程度、病理类型、区域淋巴结转移数、获取淋巴结总数、癌症相关生存状态、生存时间”。

1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：手术方式根据数据库字典选择行EPD或SPD者；根据ICD-O-3形态学编码8140、8500定义为胰腺导管腺癌。（2）排除标准：因其不同历史时期美国癌症联合委员会（AJCC）的TNM分期数据有缺失，故剔除确诊年份在1997年之前的数据，SEER数据库目前更新至2014年12月，为使所有患者获得至少1年以上随访，排除诊断年份为2014年者；同时剔除缺失数据较多及随访信息不完整者的数据，获得1998至2013年共9 494例有效数据，其中EPD组548例，SPD组8 946例。

1.3 一般资料 纳入研究的9 494例有效病例，经倾向性评分匹配后新样本共1 010例，其中男524例，女486例；年龄27～91岁，中位年龄65岁；白人873例，黑人95例，亚裔42例；已婚状态661例，非已婚状态349例；EPD组与SPD组各505例。

1.4 随访 数据库数据来源于美国18个州的肿瘤患者，每年连续随访，随访内容包括死亡时间（精确到月）、生存状态，其中死亡类型包括总死因死亡与癌症相关死亡，本研究以癌症相关死亡为终止事件，随访时间截止为2014年12月。

1.5 倾向性评分匹配步骤 本研究的目的是探讨EPD与SPD对胰头癌预后的影响，倾向性评分匹配分析作为一种通过统计学模拟随机对照设计的一种方法，根据随机对照试验设计的思想，除了手术方式作为对预后影响因素的因变量外，其他变量作为可能对预后造成影响的混杂因素，在两组间应该都是齐性的，因此笔者将可能影响预后的危险因素进行了匹配，从而得到了除了手术方式不同之外其他变量间均匹配的两组数据，再分析手术方式对预后的影响。倾向性评分匹配步骤如下：（1）性别、年龄、婚姻状态、分化程度、侵袭范围、肿瘤直径、淋巴结转移、病理类型等因素定义为协变量；（2）以手术方式为应变量，各协变量为自变量，通过logistic回归估计倾向性评分值；（3）采用1∶1最近邻居匹配法进行匹配，卡钳值为0.001；（4）使用匹配后的新样本评估手术效果。

1.6 观察指标 观察并比较倾向性评分匹配前后EPD组与SPD组患者基线资料与预后情况。

1.7 统计学处理 应用SPSS 22.0统计软件进行倾向性评分匹配分析；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以频数和构成比表示，组间比较采用χ2检验；寿命表法计算1、3、5年生存率，Kaplan-Meier法绘制患者的生存曲线；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 倾向性评分匹配前后EPD组与SPD组患者基线资料比较 匹配前，EPD组与SPD组患者肿瘤侵袭范围比较差异有统计学意义（P＜0.05），匹配后两组患者基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

2.2 EPD组与SPD组患者预后比较 匹配前9 494例患者总体1、3、5年癌症相关生存率分别为 69.0%、29.0%、20.0%，中位生存期为20.33个月。EPD组患者1、3、5年癌症相关生存率分别为68.0%、30.0%、20.0%，中位生存时间为20.35个月；SPD组患者1、3、5年癌症相关生存率分别为69.0%、29.0%、20.0%，中位生存时间为19.92个月；两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。匹配后1 010例患者总体1、3、5年癌症相关生存率分别为68.0%、29.0%、22.0%，中位生存期为19.80个月。EPD组患者1、3、5年癌症相关生存率分别为68.0%、31.0%、22.0%，中位生存时间为20.48个月；SPD组患者1、3、5年癌症相关生存率分别为67.0%、27.0%、21.0%，中位生存时间为19.21个月；两组比较差异均无统计学意义（P ＞0.05），见表2、图 1。

匹配后，有淋巴结转移的EPD组与SPD组患者术后生存情况比较差异无统计学意义（P＞0.05）。在远处转移的EPD组患者5年癌症相关生存率为16.0%，中位生存期为18.48个月；SPD组5年癌症相关生存率为11.0%，中位生存期为13.02个月；两组比较差异有统计学意义（P＜0.05），见表 3、图 2。

表1 倾向性评分匹配前后EPD组与SPD组患者基线资料比较

表2 倾向性评分匹配前后EPD组与SPD组患者术后生存情况比较

图1 倾向性评分匹配后EPD组与SPD组患者术后生存曲线比较

表3 倾向性评分匹配后有淋巴结转移、远处转移的EPD组与SPD组患者术后生存情况比较

图2 倾向性评分匹配后有远处转移的EPD组与SPD组患者术后生存曲线比较

3 讨论

临床研究设计的金标准是随机对照试验，但在实际运用中，因受伦理学、研究时间跨度大、花费高昂、纳入及排除标准严格等因素影响，研究常出现纳入的样本量较小，结论的外推受到限制。而倾向性评分匹配分析是利用临床实践中客观存在的观察性数据，获取成本低廉，不受伦理学限制，原来期望通过随机对照设计得到的组间平衡性，经简单的统计处理就可达到，能有效减少观察性研究的混杂偏倚和选择性偏倚[4]。本研究为大样本、多中心数据，数据样本具有代表性，利用SPSS 22.0的倾向性评分功能进行均衡匹配后，能比较客观反映临床实际情况。

SPD是胰头癌的经典术式，但由于患者的术后预后差，部分学者根据胰腺癌区域淋巴结转移特性及亲神经性[5]，建议进行EPD，切除范围包括清扫更大范围淋巴结、廓清腹膜后神经丛。在大型医学中心，EPD虽然会增加手术时间、术中出血量，但并不会增加术后并发症发生率[3]，同时部分Meta分析也提示EPD不会增加并发症发生风险[6-7]，手术安全性能得到保证，因此有较多研究在尝试进行扩大清扫。但是对于SPD是否改善预后则仍有争议，Pedrazzoli等[2]认为EPD可改善预后，来自美国梅奥诊所的Farnell等[8]以及日本的一项多中心随机对照研究[3]则认为EPD可能导致预后更差，但也有研究及Meta分析提示两种术式生存率无明显差别[6-7，9]。以上研究中，时间越靠近近期，越支持EPD无法改善预后的说法，且其中有文献报道EPD组患者术后1年生存质量降低[9]，国内也有研究提示EPD组患者术后生存质量下降[10]。

笔者团队前期研究发现，患者的性别、年龄、分化程度、侵袭范围、淋巴结转移、病理类型等因素均为影响胰头癌患者预后的独立危险因素[11]。本研究将可能的混杂因素进行了匹配，在其他因素在两组间均无统计学差异的情况下，发现EPD与SPD对胰头癌患者的预后影响无差异。因此，笔者认为，在临床工作中行EPD术并不会让患者的生存情况获得改善。国内早期有研究认为在有淋巴结转移的情况下EPD可改善患者预后[12]，但本研究发现有淋巴结转移的EPD组与SPD组患者术后生存情况比较差异无统计学意义。这提示尽管在SPD的基础上进行扩大淋巴结清扫，但并不能切除更多的阳性淋巴结，这可能是EPD无法明显改善预后的原因。

综上所述，EPD在一般情况下并不能获得更彻底的淋巴结清扫，不能明显改善胰头癌患者预后，术后生存质量可能会降低，只有在特定情况如胰头癌远处转移时有改善预后的效果。因此临床上对胰头癌患者行EPD治疗的选择应慎重，尽量减少因扩大手术而引起的损伤。尽管本研究通过大样本分析了手术方式与预后的关系，但仍有不足。如SEER数据库缺乏胰腺癌患者的组织切缘情况及具体血管侵犯情况、淋巴结转移具体位置等相关资料，这些都是影响患者生存预后的重要因素[3]。临床上对胰头癌手术方案的选择及预后的判断上应充分考虑以上各因素。