托伐普坦和大剂量呋塞米治疗顽固性心力衰竭的疗效对比

蒋文龙，谷凌云，郑若龙

（江阴市人民医院心内科，江苏 无锡 214400）

充血性心力衰竭（CHF）为心内科治疗的重点，随着近来药物治疗的不断进展，该病的治疗效果较前明显好转。然而，部分患者即使经传统的洋地黄，利尿剂，血管紧张素转化酶抑制剂，β受体阻滞剂的联合治疗，心功能仍难以纠正，我们称之为顽固性心力衰竭。尽管随着近年来心脏再同步化治疗、左室辅助装置、心脏移植等非药物治疗方法的不断创新，顽固性心力衰竭的预后较前明显改善[1]，但是对绝大多数不具备非药物治疗条件的患者，治疗仍然极为棘手。目前，限盐和强有力的利尿剂减轻水钠潴留仍是治疗顽固性心力衰竭的有效方法，我科在常规药物治疗的基础上加用托伐普坦，对顽固性心力衰竭取得了较好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2014年12月～2017年12月在东南大学附属江阴医院的门诊或住院病人，所有患者经呋塞米利尿，常规洋地黄，硝酸酯类，血管紧张素转化酶抑制剂，β受体阻滞剂等负荷治疗一周到四周，纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级仍为Ⅲ-Ⅳ级且伴有水钠潴留表现，临床表现为少尿，体重增加，呼吸困难等。排除心脏瓣膜病，心包疾病，严重肝肾功能不全，严重肺功能不全，接近或诊断为高钠血症（＞145 mmol/L）的患者。

1.2 方法

患者入选后，随机分为两组，第一组为托伐普坦治疗组，第二组为呋塞米组；入组后由有两位经验丰富的心内科临床医生收集患者的基本资料，如年龄，性别，体重，血压，心率等，由两位经验丰富的心超室医生测量患者的心射血分数（Simpson法），同时测量开始用药前的24小时尿量，和基础体重。同时测量患者用药前的脑钠肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平，电解质和肾功能水平等。

所有患者的常规治疗均依据2014年中国慢性心衰治疗指南进行，托伐普坦组在基础治疗的基础上，给予托伐普坦15 mg/日*5天，呋塞米组在基础治疗基础上，每日给予呋塞米100～200 mg，以10～40 mg/H微量泵入。

治疗结束后对患者的一般情况，如体重，血压，心率，射血分数，BNP，电解质，肾功能等进行复测。

1.3 统计学方法

本研究采用SPSS 15.0统计分析软件包对数据进行统计学处理，计量资料用均数±标准差表示，治疗前后的两两比较采用配对t检验，计数资料的比较采用x2检验。对所有分析，P＜0.05表示差异有显著性。

2 结 果

2.1 患者随机化分组后基本资料

共入选病例48例，男28例，女20例。年龄45～78岁，平均63.3岁。联合治疗组和呋塞米组各50%。其中扩张性心肌病24例、缺血性心脏病20例、高血压性心脏病4例，随机化分组后患者的基本资料如下，组与组之间P值无统计学差异（表1）。

2.2 患者治疗前后资料比较

经过治疗，托伐普坦组BNP，NYHA分级改善一级及以上的例数，胸腔积液，颈静脉怒张，下肢浮肿和肝脏肿大例数均较呋塞米组明显改善，差异有统计学意义（P＜0.05），射血分数两者之间无明显差异组；差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 入选时患者基本资料（ ±s）

表1 入选时患者基本资料（ ±s）

例数（n）性别（女/男）年龄（岁）病因（n） NYHA（分级）BNP（pg/mL）射血分数（%）体重（Kg）胸腔积液下肢浮肿颈静脉怒张肝脏肿大扩张性心肌病缺血性心肌病高血压心脏病托伐普坦组 24 10/14 64.2±15.3 12 10 2 8/16 2320±453 38.5±5.3 58.3±11.2 12 24 21 10呋塞米组 24 10/14 62.5±16.7 12 10 2 18/8 2257±391 37.2±5.7 60.1±14.5 14 24 19 8

表2 两组患者治疗后比较（ ±s）

表2 两组患者治疗后比较（ ±s）

注：*P＜0.05

NYHA分级改善（n） BNP（pg/mL） 射血分数 体重（Kg） 胸腔积液 下肢浮肿 颈静脉怒张 肝脏肿大托伐普坦组 14 1383±389 40.8±6.1 52.4±11.2 2 5 10 5呋塞米组 5* 1843±457* 36.7±6.2 58.1±9.3* 8* 17* 15* 8*

3 讨 论

临床上经常会遇到这样的问题：在长期使用利尿剂治疗心力衰竭患者的过程中，随着药物剂量的增加和病程的延长，利尿效果会越来越差。这种现象就是我们常说的利尿剂抵抗[2]。这时，通常的方法是增加传统利尿剂呋塞米剂量，或补充血浆蛋白提高胶体渗透压等。尽管如此，仍有部分患者治疗效果欠佳。新型利尿剂托伐普坦，为精氨酸加压素V2受体拮抗剂，给治疗带来新的靶点。针对顽固性心力衰竭的QUEST研究指出，在使用常规利尿剂后仍有体液潴留的稳定性心衰患者加用托伐普坦，效果确切，安全性高。剂量为每日15 mg，连续1个星期后。患者的摄水量和排尿量均增加，最终为负平衡，托伐普坦对颈静脉怒张和肝肿大均有显著性改善。本研究证实，传统药物治疗欠佳时，托伐普坦的疗效优于大剂量呋塞米持续静滴，患者体重下降、肝脏肿大，颈静脉怒张，胸腔积液，下肢浮肿等充血性症状的明显改善，差异有显著性；差异有统计学意义（P＜0.05）。纽约心功能分级，BNP等也有明显改善，此和QUEST实验报道一致[3]。

托伐普坦的副作用主要有，口干，肝功能异常，肾功能异常，高钠血症等。口干是利尿剂使用后的常见副反应。据我们临床观察，托伐普坦的口干发生率未高于大剂量的呋塞米。在托伐普坦治疗多囊肾的TEMPO试验中，转氨酶异常的患者占4.4%[4]，在QUEST研究中，转氨酶异常发生率小于1%，分析原因可能是TEMPO研究中托伐普坦是用量为每日60～120 mg有关。我们心衰常规用量是7.5～15 mg/日，在此用量下托伐普坦发生在转氨酶升高的可能较小。在QUEST研究中，肾功能不全的发生率约为2%，在另一项临床试验中指出，只有不到1%的患者出现严重的肾功能障碍。托伐普坦引起肾功能不全的可能性未高于传统利尿剂。高钠血症有时可引起严重的神经系统脱髓鞘病变，虽属罕见，但需要密切关注，及时发现，目前建议治疗前血钠控制在142 mmol/L以下，同时治疗是密切监测电解质。

总之，口服托伐普坦治疗顽固性心力衰竭，可显著改善患者的临床症状和体征，且安全可靠，值得临床应用推广。