N-(取代苯氨基乙酰基)-金刚烷甲酰肼的合成

2018-10-15王洪媛李杨红闫智慧

沈阳化工大学学报 2018年3期

刘丹, 王洪媛，吴奎，李杨红，闫智慧，孙卓

(沈阳化工大学制药与生物工程学院，辽宁沈阳 110142)

流感是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，严重威胁着人类的健康，成为死亡率较高的传染病之一.在对抗流感病毒的药物中，金刚烷类药物通过干扰M2离子通道活性，抑制流感病毒脱壳而抑制病毒复制，阻止病毒穿入宿主细胞[1-2].目前，金刚烷胺及金刚乙胺已经广泛应用于流感的治疗，但是该类药物对人体存在神经毒性，且只对A型流感有作用效果，对B型流感无效，长期服用易产生耐药性[3-4].含酰肼结构单元的化合物是一类通式为 RCONHNHR的弱碱，酰肼官能团的亲核性能很强，因此,具有较高的化学活性，常被用作许多重要有机分子的合成前体或有机中间体[5].酰肼类化合物能与生物体中的某些微量元素相互作用，从而达到抗病毒、抗疟疾和抗肿瘤的疗效[6].

研究发现金刚烷胺类化合物通过N-烷基化反应能增强其抗病毒活性，并具有一定的潜在药用价值[7].本文将金刚烷甲酰肼与氯乙酰氯酰化反应生成N-氯乙酰基-金刚烷甲酰肼，再与具有不同取代基的苯胺通过N-烷基化反应生成目标产物(6a～6d)，以期发现一类高效、低毒的抗流感病毒药物.合成路线如下:

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

质谱：Thermo-Finnigan LCQ质谱仪，美国热电-菲尼根公司；X-4型熔点仪：北京泰克仪器有限公司.

金刚烷甲酸，东北制药集团股份有限公司；水合肼、取代苯胺、草酰氯皆是分析纯，国药集团化学试剂有限公司；甲醇，分析纯，莱博化工有限公司.

1.2 金刚烷甲酸酯(2)的合成

参考Tomoko[8]等方法，于100 mL三颈瓶中加入金刚烷甲酸(3.012 8 g，16.72 mmol)和甲醇(15 mL)，搅拌，常温下缓慢滴加6～8滴浓H2SO4.缓慢升温到64 ℃回流，搅拌4 h后反应结束.冷却，用蒸馏水稀释反应液.加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌均匀，调pH至中性，析出大量晶体.抽滤，水洗，干燥得白色晶体，备用.mp 38～39 ℃，ESI-MS(m/z):195.4(M+H)+.

1.3 金刚烷甲酰肼(3)的合成

于三颈瓶中加入金刚烷甲酸酯(2.631 2 g，13.54 mmol)和无水乙醇(15 mL)，溶解，搅拌.取质量分数为80 %水合肼(1.057 6 g，21.12 mmol)，常温下缓慢滴加到反应液中，再滴加三乙胺(1.350 2 g，13.34 mmol)做催化剂.缓慢升温到回流温度，搅拌约20 h，反应结束.有少量晶体析出，冷却，静置10 min，滴加1 mol/L的盐酸调pH为中性，边加边搅拌，反应液中产生大量白色沉淀，停止搅拌，加水抽虑洗涤，烘干得白色固体.mp 154～157 ℃，ESI-MS(m/z):195.4(M+H)+.

1.4 氯乙酰氯(4)的合成

于三颈瓶中加入氯乙酸(4.989 g，52.79 mmol)和二氯甲烷(30 mL)，搅拌，常温下缓慢滴加草酰氯(5 mL)，安装尾气装置(有气泡产生).待无气泡产生时，停止反应，蒸除溶剂，得淡黄色氯乙酰氯(5 mL)，备用.

1.5 N-氯乙酰基-金刚烷甲酰肼(5)的制备

参考李德江的方法[9]，于100 mL三颈瓶中加入金刚烷甲酰肼(0.506 9 g，2.61 mmol)、二氯甲烷(10 mL)、无水碳酸钾(0.360 1 g，2.6 mmol)；将0.353 6 g氯乙酰氯溶于10 mL二氯甲烷中，并把稀释的氯乙酰氯缓慢滴入三颈瓶中，加干燥管，常温搅拌约3.5 h，反应结束.加入水、二氯甲烷萃取3次﹙10 mL×3﹚，合并有机相，加无水MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂.硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为V(氯仿)/V(甲醇)=15/1，得到白色固体(0.465 6 g，收率66.06 %).mp 45～47 ℃，ESI-MS(m/z)：271.1(M+H)+.

1.6 N-(3′-氯苯氨基乙酰基)-金刚烷甲酰肼类(6a～6d)的制备

参考Saeed Mozaffari[10]课题组苯胺和卤代烃的反应合成6a～6d.称取0.078 82 g(0.292 mmol) N-(氯乙酰基)-金刚烷甲酰肼于100 mL三口瓶中，加入异丙醇15 mL溶解,缓慢滴加0.054 23 g(0.425 mmol)间氯苯胺，并加0.050 03 g(0.301 mmol)碘化钾催化,逐渐升温到回流温度，用TLC监测反应进度，约11 h后，停止反应.旋蒸出异丙醇，加1 mol/L的稀盐酸调pH至酸性，二氯甲烷进行萃取3次(10 mL×3)，合并有机相并加无水MgSO4干燥，过滤，蒸除溶剂.硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为V(氯仿)/V(甲醇)=40/1，得到淡黄色固体N-(3′-氯苯氨基乙酰基)-金刚烷甲酰肼(6a)，淡黄色固体收率67.52 %，mp 144～146 ℃；ESI-MS(m/z):360.6(M-H)+.以同方法合成N-(2-苯氨基乙酰基)-金刚烷甲酰肼类化合物6b～6d.

N-(4′-氟苯氨基乙酰基)-金刚烷甲酰肼(6b)，收率63.34 %，mp 145～147 ℃，ESI-MS(m/z):343.9(M+H)-.

N-(3′-氯-4′-氟苯氨基乙酰基)-金刚烷甲酰肼(6c)，收率58.59 %，mp 144～146 ℃，ESI-MS(m/z):378.1(M-H)+.

N-(2′,3′,4′-三氟苯氨基乙酰基)-金刚烷甲酰肼(6d)，收率58.94 %，mp 146～148 ℃,ESI-MS(m/z):380.1(M-H)+.

2 结果与讨论

2.1 金刚烷甲酰肼合成路线选择

金刚烷甲酰肼可通过两种方法制得：一是将金刚烷甲酸甲酯与水合肼反应得到金刚烷甲酰肼；二是将金刚烷甲酸与氯化剂反应生成金刚烷甲酰氯，金刚烷甲酰氯再与水合肼反应制得.由于酰氯比酯的活性高，若用金刚烷甲酰氯和水合肼反应，生成的金刚烷甲酰肼继续和金刚烷甲酰氯生成二酰肼，导致无法再与氯乙酰氯发生反应，因此，选用金刚烷甲酸甲酯与水合肼制得酰肼.

2.2 溶剂的选择

在合成6a～6d过程中，考察了二氯甲烷、甲醇、丙酮、乙醇、异丙醇、乙二醇各溶剂性能.乙二醇的沸点较高(135.1 ℃)，反应中发现容易使苯胺类化合物颜色变深，并且获得的目标产物颜色较深，给后处理带来麻烦.异丙醇相对于二氯甲烷、甲醇、乙醇和丙酮沸点较高，提供的反应温度较高，使反应较为彻底.故选用沸点比乙二醇低的异丙醇(82.5 ℃)作溶剂.