表现为周围神经病和低钠血症的小细胞肺癌1例报告

杜 君， 杨益挺， 刘艳群， 毕晓莹， 陶 沂， 肇 博

抗Hu抗体相关副肿瘤综合征(Hu-PNS)是指抗Hu抗体阳性的副肿瘤综合征(PNS)，最多见于小细胞肺癌。副肿瘤性周围神经病(PPN)是较常见的副肿瘤综合征类型。肿瘤伴发的低钠血症以小细胞肺癌最多见。现就我院收治的首发症状为副肿瘤性周围神经病、低钠血症的抗Hu抗体阳性的复合性小细胞肺癌一例报道如下。

1 临床资料

患者，男性，61岁，因“四肢酸痛乏力2 m，吞咽困难1 m，四肢麻木15 d”于2017年10月9日入院。患者入院前2 m无明显诱因出现活动后双前臂酸痛、乏力，休息可缓解。1.5 m前出现声音嘶哑，逐渐出现四肢酸痛，远端为甚。1 m前吞咽困难、饮水呛咳，食欲下降、小便费力、尿量少、便秘、睡眠差。15 d前出现双手、双足持续麻木。近6 m体重下降10 kg。有吸烟史，既往史、家族史无特殊。入院查体：血压158/98 mmHg。神志清楚，构音障碍，双侧软腭动度减弱，双侧咽反射减退。四肢肌张力降低、肌力5级，双侧共济运动协调。四肢深感觉未见异常，四肢套样痛刺觉减退。四肢腱反射减退。双侧病理征阴性。全身皮肤泌汗正常。立卧位血压未见异常。

辅助检查：血常规、尿粪常规、肝肾功、甲状腺功能、血气、空腹血糖、糖化血红蛋白、叶酸、B族维生素、肌酶谱、免疫球蛋白、抗核抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、消化道肿瘤、前列腺癌指标均未见明显异常。生化：血钠128 mmol/L，血氯94 mmol/L，神经元特异性烯醇化酶(NSE)36.75 μg/L(0～20 μg/L)。胃泌素释放肽前体(ProGRP)：133.53 pg/ml(<70 pg/ml)。脑脊液：压力：100 mmH2O，无色透明，细胞总数：5×106/L，有核细胞数：2×106/L，氯：114 mmol/L(正常值120～132 mmol/L)，葡萄糖：4.0 mmol/L，蛋白：1.36 g/L(正常值0.15～0.45 g/L)，潘氏试验()。

肌电图：运动及感觉神经未见明显异常。F波未见异常。被检肌(舌肌、胸锁乳突肌)未见异常。重复电刺激阴性。头部MRI平扫+增强：两侧枕叶腔梗灶。

入院后初步考虑吉兰-巴雷综合征(GBS)可能，副肿瘤综合征待排。于2017年10月9日予丙球20 g qd×5 d，甲泼尼龙120 mg qd×3 d、40 mg qd×5 d治疗，辅以B族维生素营养神经，限水、补钠，四肢麻木、腹胀、小便费力、便秘、睡眠好转。多次复查电解质均提示中度低钠低氯。颈椎MRI平扫+增强：C7椎体片状异常强化灶，左颈部多发肿大淋巴结，转移可能。胸部CT平扫(2017年10月11日)提示右下背段软组织影，遂行胸部CT平扫+增强(2017年10月13日)： 右下肺肺癌伴纵膈淋巴结转移可能。 行全身PET-CT(2017年10月16日，见图1)：右下肺背段肺癌伴左颈根部、左锁骨区、纵膈多发淋巴结转移。左侧颈部淋巴结活检，免疫组化标记结果：CAM5.2(部分+)、TTF1(+)、EMA(少部分+)、CD56(部分+)、β-Tub(+)、P53(90%)、Ki-67(90%)。病理结果：转移性神经内分泌癌，倾向于转移性肺大细胞伴小细胞癌。血副肿瘤相关抗体：抗Hu抗体阳性(1∶10)。最终诊断：(1)肺癌(复合性小细胞癌)；(2)副肿瘤性周围神经病；(3)低钠低氯血症。遂转入呼吸内科进一步治疗。

图1 A：胸部CT示右下肺背段肺癌、纵膈肿大淋巴结；B：PET-CT示左颈根部、左锁骨区、纵膈多发肿大淋巴结

2 讨 论

副肿瘤综合征即恶性肿瘤的远隔效应。副肿瘤性周围神经病(PPN)是其累及周围神经系统的表现，表现为感觉、运动、自主神经受累，三者可相互重叠。PPN易误诊为GBS、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)。部分GBS、CIDP患者亦合并恶性肿瘤。85%的Hu-PNS见于肺癌，主要是小细胞肺癌(SCLC)[1]。Hu-PNS引起的神经症状较重，长期预后差。抗Hu抗体的致病机制目前普遍认为主要与自身免疫反应相关。肿瘤细胞表达的Hu抗原，刺激机体产生抗Hu抗体，抗Hu抗体与神经细胞表达的抗原交叉反应，导致神经细胞不可逆损伤[2]。Jongste等[3]发现Hu-PNS患者脑脊液中CD4+、CD8+T淋巴细胞较对照组明显升高，B淋巴细胞轻度升高。Zhang等[4]发现Hu-PNS的小细胞肺癌患者外周血T淋巴细胞及其亚群较不伴PNS的小细胞肺癌患者增多，提示T细胞介导的细胞免疫在Hu-PNS中起主要作用。

本例患者中年男性，有吸烟史。亚急性起病，主要表现为脑神经、感觉神经、自主神经功能障碍。查体构音障碍，双侧咽反射减退，四肢肌张力降低、套样感觉障碍、腱反射减退，脑脊液提示蛋白细胞分离。首先需考虑GBS，但GBS多有前驱感染史，表现为对称性的四肢无力，可累及脑神经，伴有感觉、自主神经功能障碍。且该患者肌电图未见周围神经脱髓鞘证据，不符合GBS电生理表现。患者消瘦明显，入院NSE、pro-GRP明显升高，提示小细胞肺癌可能。全身PET-CT提示肺癌，淋巴结活检证实为复合性小细胞癌转移，血抗Hu抗体阳性，依据Graus诊断标准[5]，明确诊断为PNS。治疗包括免疫及抗肿瘤治疗；前者包括静脉注射丙种球蛋白(IVIg)、激素、血浆置换。Beukeaar等[6]总结Hu-PNS对免疫治疗效果欠佳，而抗肿瘤治疗可能有效。本例患者经IVIg联合激素治疗，感觉及自主神经症状短期内好转，长期预后需继续随访。

低钠血症是SCLC的常见并发症，84%的患者为轻度低钠血症[7]。低钠血症主要与肿瘤并发的抗利尿激素分泌异常综合征相关，其他如颅内转移灶所致的脑耗盐综合征、治疗因素。Hansen等[8]发现小细胞肺癌患者经两次以上化疗，血钠未回复正常值，多提示预后较差。国内马芳等[9]学者亦发现小细胞肺癌合并低钠血症者，其中位生存期明显下降，经治疗血钠未恢复者预后差。本例患者行头部MRI平扫+增强未见病灶，考虑为肿瘤伴发的抗利尿激素分泌异常综合征所致。经限水、补钠治疗，持续中度低钠血症，其预后需继续随访。

首发症状为PPN、低钠血症的抗Hu-抗体阳性的小细胞肺癌，目前国内较少报道。临床考虑周围神经病时，需警惕副肿瘤综合征可能；若合并难以纠正的低钠血症，更需考虑肿瘤可能。可行副肿瘤相关抗体、肿瘤标记物、影像学检查以筛查肿瘤。