中国鼻咽癌患者时辰化疗联合放疗疗效及安全性的meta分析△

彭小东 宋来 张舰 李海英

鼻咽癌是一种较为常见的头颈部恶性肿瘤，近年的流行病学研究数据显示我国的鼻咽癌发病率居高不下，广东地区尤其高发[1]。基于铂类药物的化疗联合放疗是现阶段治疗鼻咽癌的常用手段[2-4]。不过由于鼻咽癌病灶隐匿，患者出现临床症状时多已处于中晚期，所以治疗效果不甚理想[5-6]。大量临床研究也显示毒副反应常常伴随化疗的进行而发生，尤其是化疗导致的骨髓抑制[7-8]。同时化疗也可能导致腹泻、黏膜炎，甚至重要脏器功能受损等多种严重毒副反应，从而使得患者无法如期顺利完成化疗。即便给予多种减轻不良反应的辅助及支持治疗，这些毒副反应仍然可能影响肿瘤整体治疗效果及患者的预后[9-11]。因此，如何进一步改良化疗方法使患者更大程度获益成为鼻咽癌治疗的研究热点。

众所周知，生物节律广泛存在于生物体内。许多实验[12-14]已经证明这些节律对细胞分裂、代谢、内分泌等方面均有影响。另一方面，恶性肿瘤中的细胞节律较正常细胞节律有了明显改变[15]，而生物节律紊乱则可以诱发包括肿瘤在内的多种疾病[16-18]。新近的临床观察研究也显示，生物节律紊乱的肿瘤患者生存率较生物节律正常的肿瘤患者有所降低。生物节律紊乱对肿瘤发病以及肿瘤患者生存率可能有直接的影响[19]。在肿瘤化疗方面，许多研究已经明确指出人体节律对某些化疗药物的药代动力学有明显的影响[20-21]。时辰化疗(chronic-chemotherapy)正是根据人体肿瘤组织、正常组织及药物代谢的生物节律差异，选择化疗药物对肿瘤组织杀伤力最强，对正常组织毒性最低的时间段，借助多通道编程输液泵严格掌握药物峰浓度时间而进行的精准化疗[22]。近年来，时辰化疗作为肿瘤综合治疗的一部分，已在国外应用于临床，且在多种肿瘤中显示出良好的治疗效果[23-25]。时辰化疗也在我国鼻咽癌患者综合治疗中得到一定的使用，但其有效性及安全性尚待评价。基于此，本研究通过检索中国鼻咽癌患者时辰化疗相关的随机对照试验(randomized controlled trials，RCTs)，对入选的文献进行质量评价并提取相关指标进行meta分析，以期为阐明时辰化疗在中国鼻咽癌患者临床的有效性及安全性提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 计算机检索PubMed、Embase、Cochrane Library、中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库等数据库。所有检索均以“主题词+关键词”的方式进行，检索式根据具体数据库进行适当调整。语种限定为中英文，时限均从建库至2017年8月。中文检索词为：“鼻咽癌”“鼻咽部恶性肿瘤”“鼻咽部肿瘤”“时辰化疗”“节律性化疗”“时辰化疗联合放疗”。英文检索词为：“nasopharynx cancer”“nasopharyngeal cancer”“nasopharyngeal carcinoma”“nasopharyngeal cancer”“NPC”“chrono-chemotherapy”“chronotherapy”“chronochemotherapy”。计算机检索的同时，通过追踪参考文献以扩大检索范围避免漏检。

1.2 文献纳入和排除标准 纳入标准：①公开发表的时辰化疗联合放疗的临床研究文献；②文献研究设置中包含平行的对照组；③文献中所涉及的试验具有前瞻性，即不是对已进行过试验的再次研究分析；④受试对象为中国的鼻咽癌人群，而非其他人群或者动物实验；⑤文献中提供原始数据。结局指标：近期有效率，根据实体瘤疗效评价标准分为完全缓解(complete remission, CR) 、部分缓解(partial remission, PR) 、病情稳定(stable disease, SD) 、病情进展(progressive disease, PD) ，近期有效率= (CR+PR)例数/总例数；不良反应，按照WHO抗肿瘤药物急性与亚急性毒副反应评价分级标准进行判定，纳入分析恶心、呕吐、白细胞减少、血小板减少、肝毒性等重度不良反应(Ⅲ～Ⅳ级毒副反应)的发生情况。

排除标准：①试验中无对照组；②受试对象为其他人群或动物试验；③非时辰治疗联合放疗试验或非临床试验；④无法提供具体数据的试验；⑤综述或重复发表文献。

1.3 质量评价及观察指标 依据Lichtenstein等[26]的病例对照研究评价指南进行研究质量评价，本研究的观察指标为反应率及不良反应率。

1.4 统计学处理 采用RevMan 5.3软件对资料进行合并及异质性检验。检验统计量为P值，当P>0.05时研究间异质性无统计学意义；P<0.05时研究间异质性有统计学意义。当数据间异质性无统计学意义时使用固定效应模型(fixed effect model)，否则采用随机效应模型(random effects model)计算合并效应量。各效应量数据均以95%可信区间(confidence interval，CI)表示。

2 结果

2.1 文献检索情况 检索相关数据库，经浏览论文题目、摘要及下载全文阅读等过程后，依据评判标准排除不符合要求的文献，最后纳入13篇RCTs[27-39]。具体检索流程及文献偏倚特征见图1。

2.2 meta分析结果

2.2.1 近期疗效 共13篇文献[27-39]给出了近期疗效数据。本次研究共纳入实验组415例患者，对照组404例患者。各研究之间未见统计学异质性(P=0.28，I2=17%)。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗联合放疗能够明显改善治疗效果，差异有统计学意义(OR=3.05，95%CI:2.07～4.48，P<0.000 01，图2)。

2.2.2 重度白细胞减少 白细胞减少这一不良反应共有9篇文献[27-28，30-31，34，36-39]报道。本次研究共纳入实验组286例患者，对照组275例患者。各研究之间未见统计学异质性(P=0.97，I2=0%)。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗联合放疗能明显降低重度白细胞减少这一常见毒副反应，差异有统计学意义(OR=0.42，95%CI:0.25～0.70，P=0.000 9，图3A)。

图1. 文献检索情况及纳入研究质量评价

图2. 鼻咽癌患者时辰化疗联合放疗有效率meta分析结果

2.2.3 重度口腔黏膜炎 口腔黏膜炎这一毒副反应共有10篇文献[27，29-32，34，36-39]报道。本次研究纳入实验组337例患者，对照组324例患者。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.86，I2=0%)。meta分析表明：与对照组相比，时辰化疗联合放疗能明显降低化疗联合放疗所致重度口腔黏膜炎，差异有统计学意义(OR=0.21，95%CI:0.12～0.37，P<0.000 01，图3B)。

2.2.4 重度恶心、呕吐 恶心、呕吐这一不良反应共有9篇文献[27,29-31,34-37,39]报道。本次研究共纳入实验组292例患者，对照组275例患者。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.94，I2=0%)。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗联合放疗能明显降低重度恶心、呕吐的发生率，差异有统计学意义(OR=0.27，95%CI: 0.13～0.56，P=0.000 5，图3C)。

2.2.5 重度腹泻 腹泻这一不良反应共有8篇文献[27,29-31,34,36-37,39]报道。本次研究共纳入实验组249例患者，对照组238例患者。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.37，I2=8%)。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗联合放疗能在一定程度上降低重度腹泻的发生率，差异有统计学意义(OR=0.33，95%CI:0.12～0.88，P=0.03，图4A)。

2.2.6 重度血小板减少及重度血红蛋白减少 血小板减少这一不良反应共有8篇文献[27-28,30-31,37-39]报道。本次研究共纳入实验组228例患者，对照组219例患者。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.87，I2=0%)。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗联合放疗对重度血小板减少的发生率没有明显影响，差异无统计学意义(OR=0.46，95%CI:0.11～1.92，P=0.29，图4B)。血红蛋白减少这一不良反应共有8篇文献[27-28,30-31,37-39]报道。本次研究共纳入实验组263例患者，对照组252例患者。各研究之间不存在统计学异质性(P=0.75，I2=0%)。分析结果表明：与对照组相比，时辰化疗联合放疗对重度血红蛋白减少的发生率没有明显影响，差异无统计学意义(OR=0.42，95%CI: 0.14～1.23，P=0.11，图4C)。

图3. 重度毒副反应：白细胞减少(A)，口腔黏膜炎(B)，恶心、呕吐(C)发生率的meta分析结果

3 讨论

本研究对13篇发表的中国鼻咽癌患者时辰化疗联合放疗临床研究文献进行了meta分析。从结果来看，相较于常规化疗联合放疗，时辰化疗联合放疗能够有效提高中国鼻咽癌患者的近期疗效，同时明显减少化疗相关的严重毒副作用如重度白细胞减少，重度口腔黏膜炎，重度恶心、呕吐，重度腹泻的发生率，不过对重度血小板减少及血红蛋白减少的发生率没有明显影响。本次meta分析的结果与国外其他肿瘤患者时辰化疗的结论类似，显示了时辰化疗在鼻咽癌人群治疗中有高效、低毒的普遍适用性[23-25]。

同时，本次研究也有不足之处，可能存在以下局限性：①各研究虽然均使用基于铂类药物的化疗方案，但具体药物搭配并不完全一致，同时相同方案的用药量及给药时间也并不完全相同；②许多纳入研究仅仅提及随机分组，未具体说明随机方法，使本次研究有出现偏倚的可能；③本研究检索语种为中文及英文，可能发生语种偏倚影响结果；④本研究纳入的都是已经公开发表的文献，缺少尚未发表的文献资料，可能对结果有影响。

综上所述，本研究通过对鼻咽癌时辰化疗联合放疗的临床研究进行meta分析，发现时辰化疗联合放疗能有效提高国内鼻咽癌患者的近期治疗效果，同时还能减轻多种化疗所致的重度毒副反应，从而提高了患者的生活质量。虽然本文纳入13组已发表研究，但可能由于对考察对象的限制，导致纳入文献质量相对有限，总体样本量仍相对偏小，尚需在以后的meta分析中加入可靠度更高的研究；同时在临床实践中进一步扩大研究对象样本数量，增加论证的可靠度。另外，本次纳入文献的治疗手段均为时辰化疗联合常规放疗，未能进一步考察时辰放疗对于鼻咽癌的治疗作用。目前国外已有多个研究[40-44]显示，在不同时间段进行的放疗对多种肿瘤显出了诸多值得关注的治疗效果和毒副反应。对于鼻咽癌而言，时辰放疗联合时辰化疗也许是值得进一步深入研究的治疗手段。

图4. 重度毒副反应：腹泻(A)、血小板减少(B)、血红蛋白减少(C)发生率的meta分析结果