改良式静脉水化甲氨蝶呤在异位妊娠保守治疗后的应用效果

梁羽飞 任月芳 万择秋 胡庆伟 董婕 张慧英

甲氨喋呤是异位妊娠保守治疗的一线用药，其在异位妊娠保守治疗中的作用已得到临床证实[1-2]。但甲氨蝶呤有一定的毒副反应，同时部分患者治疗过程中存在严重的毒副反应，因此采取适当的措施降低毒副反应发生率，减轻患者的损伤十分必要。本文通过对使用甲氨喋呤的患者进行改良式静脉水化治疗，观察其毒副反应的发生情况及异位妊娠的治疗效果,现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择2012年12月至2016年12月在湖州市妇幼保健院诊断为异位妊娠的患者120例，均有保守治疗的意愿，纳入标准:（1）符合异位妊娠的诊断标准（参照第8版《妇产科学》关于异位妊娠的诊断），入院时血清人绒毛膜促性腺激素（hCG）含量＜3 000mU/ml；（2）生命体征平稳且有生育要求，愿意接受保守治疗的患者；（3）患者无明显腹腔出血，既往无重大疾病，无肝肾功能不全，粒细胞及WBC、Hb、PLT均在正常范围，对治疗药物无禁忌证。排除标准：入院时血清hCG含量≥3 000mU/ml；有明显腹腔出血且生命体征不平稳；有甲氨蝶呤使用禁忌证；宫内妊娠合并宫外妊娠；非输卵管妊娠（如卵巢妊娠、腹腔妊娠）；治疗后7d内改行手术治疗者；患者拒绝参与。本研究符合医学伦理要求，治疗前均与患者签订知情同意书。按照随机数字表法分为水化组和对照组，每组60例，两组患者年龄、体重、血hCG值、输卵管妊娠包块大小、治疗前血WBC、血肌酐比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表1。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 方法

1.2.1 给药方法 所有患者给予甲氨蝶呤（江苏恒瑞医药股份有限公司生产；规格：1g×1支）肌肉注射，分次给药，0.4mg/kg，1次/d，共 5次，治疗后第4天复查血hCG，治疗后第7天复查肝肾功能、血常规及血hCG。水化组采用改良式静脉水化，即在常规水化的基础上进行了改良，其水化量为1 500ml/d，共3d，水化液体为：0.9%氯化钠溶液500ml，平衡液500ml，5%葡萄糖液500ml（合并糖尿病患者5%葡萄糖液中加入胰岛素6U静脉滴注）；对照组不采用改良式静脉水化。其余医疗及护理两组相同。

1.2.2 观察指标 观察两组治疗7d后毒副反应的发生情况，毒副反应按WHO抗癌药物毒副反应分度标准进行观察，达到Ⅰ°以上者作为统计标准，包括口腔炎、腹泻、呕吐、皮肤病变、Hb降低、WBC降低、ALT升高。同时观察两组异位妊娠保守治疗的效果，疗效标准：15d内（1）有效:腹痛、腹部不适等临床症状消失，血清hCG含量降到正常范围以内，B超显示异位妊娠灶消失或缩小；（2）无效:腹痛加剧，血清hCG含量持续升高，B超显示异位妊娠灶扩大或无改变，需进一步手术治疗。

1.3 统计学处理 采用SPSS23.0统计软件，正态分布的计量资料表示，组间比较采用t检验；非正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗7d后毒副反应发生情况比较 见表2。

表2 两组治疗7d后毒副反应发生情况比较[例（%）]

由表2可见，水化组口腔炎、呕吐、皮肤病变、WBC减少及ALT升高发生率均低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

2.2 两组治疗后血hCG比较 水化组治疗4d后血hCG 595.5（357.5，1 019.5）mmol/L，对照组 445.5（259.0，769.0）mmol/L，差异有统计学意义（P＜0.05）；水化组治疗 7d 后血 hCG 125.5（76.5，270.0）mmol/L，对照组144.5（64.5，272.0）mmol/L，差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 两组保守治疗效果比较 水化组有效52例，无效8例，总有效率86.70%，对照组有效53例，无效7例，总有效率88.30%，两组总有效率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

异位妊娠的药物保守治疗为未生育、希望保留输卵管患者的首选，治疗异位妊娠的药物包括甲氨蝶呤、氯化钾、高渗糖水、米非司酮、天花粉和中药制剂等，目前只有甲氨蝶呤被广受关注且为异位妊娠保守的一线用药[3]。甲氨蝶呤是叶酸拮抗剂，其进入细胞后在叶酰聚谷氨酸合成酶的作用下，形成长链的甲氨蝶呤聚谷氨酸盐（MTX-PG）。甲氨蝶呤与MTX-PG以竞争方式抑制四氢叶酸合成，影响叶酸和蛋白质的合成[4]。在治疗异位妊娠中其机制是抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎组织坏死、脱落、吸收[5]。

甲氨蝶呤治疗异位妊娠的疗效已得到了临床的认可，但是随着血液甲氨蝶呤浓度的增加,其毒副反应发生率和严重程度也明显增加[6]。甲氨蝶呤产生毒副反应的原因是甲氨蝶呤在组织中蓄积,形成很高的细胞浓度,引起直接毒性损伤和免疫介导损伤。虽然相比甲氨蝶呤治疗恶性肿瘤疾病，异位妊娠保守治疗使用甲氨蝶呤的剂量相对较小，但在使用甲氨蝶呤治疗异位妊娠时发现其仍存在较多的毒副反应，常见的有黏膜损害、骨髓抑制、胃肠道反应、肝功能损害、发热、感染、皮疹等[7-8]。而部分患者可能出现严重的毒副反应，文献报道1例肾功能不全需透析的异位妊娠患者常规剂量甲氨蝶呤（50mg/m2）治疗后出现全血细胞减少、呼吸窘迫综合征、肠管缺血，最后死亡[9]。因此临床医师应重视并预防甲氨蝶呤治疗异位妊娠产生的毒副反应。临床常见的预防方法有多饮水、进食富含维生素的食物及四氢叶酸解救等。王轶睿等[10]报道甲氨蝶呤的毒副反应与其用量的相关性最高，而影响用量的主要因素为体重。文献报道为降低毒副反应可使用米非司酮配伍甲氨蝶呤来降低甲氨蝶呤的使用剂量，进而减少甲氨蝶呤在体内的细胞浓度[11-12]。临床上也使用碱化及适当的四氢叶酸钙（CF）来降低毒副反应的发生。然而CF作为一种四氢叶酸类似物，其可以越过甲氨蝶呤阻断的部位，使DNA及蛋白质的合成正常进行，从而对正常细胞起到解救作用，但在另一个方面也解救了甲氨蝶呤对滋养层细胞的抑制和破坏作用，因此应避免过多的CF解救[13]。在有条件的医院可监测甲氨蝶呤血药浓度，而一些基层医院无法常规开展此项目，但可以通过静脉水化的方法来降低或减轻甲氨蝶呤的毒副反应。甲氨蝶呤治疗时对肝细胞有直接毒性反应，加上其本身具有肾毒性，如果不能给予充分的水化，加速药物排泄，血清浓度则会逐渐增高，细胞内甲氨蝶呤浓度高，毒副反应发生率较高[14]，充分的水化[3 000ml/（m2·d）]可增加尿量及药物的排泄，降低甲氨蝶呤血液浓度，减少甲氨蝶呤在腺上皮的积聚，从而减少毒性反应[15]。本研究结合妇产科及血液科临床经验采用改良式静脉水化治疗（水化量为1 500ml/d，共3d），降低甲氨蝶呤在细胞内的浓度，从而达到减轻毒副反应的效果[16]，本研究发现甲氨蝶呤治疗后7d毒副反应发生情况水化组低于对照组。在静脉水化过程中，需要注意患者尿量及心功能情况，防止出现心力衰竭，尿量在2 000ml/d以上相对安全[17-18]，有条件的医院可检测B型利钠肽（BNP）来判断是否出现心力衰竭[19-20]。介于异位妊娠使用甲氨蝶呤的剂量相对恶性肿瘤的剂量低，出现毒副反应风险相对较低，同时为防止出现心力衰竭，笔者对常规化疗水化的方案进行了改良，但对于水化的量、疗程及使用时机，仍有值得讨论的地方，最理想水化方案为使用最少的水化量，达到降低毒副反应效果的同时不影响甲氨蝶呤的治疗效果且对患者的其他器官不产生额外影响。

本研究虽然两组总有效率差异无统计学意义，但可以看出对照组总有效率高于水化组，即使甲氨蝶呤保守治疗后7d两组血hCG值差异无统计学意义，但治疗后4d对照组血hCG平均值低于水化组，因此还需要更大样本的数据明确改良式静脉水化及无改良式静脉水化治疗的疗效差异。

对于异位妊娠甲氨蝶呤保守治疗出现的毒副反应，除了静脉水化、碱化尿液、CF解毒等治疗措施外，仍需要对症治疗，出现严重肝功能异常时可进行二联护肝，同时需警惕在治疗毒副反应中其他药物对肝脏功能的影响，如抗生素、抗真菌药物等。当出现粒细胞缺乏时可使用重组人粒细胞刺激因子注射液升粒细胞治疗[21]。口腔黏膜炎注意保持口腔卫生，减少刺激性食物的摄入，魏亭亭等[22]报道CF合剂含漱液对口腔溃疡的护理效果较好。