生育期女性血清抗苗勒管激素与年龄及性激素水平的相关性分析

张 洪 陆丽芳 梁 珊

广西壮族自治区贵港市人民医院(537100)

抗苗勒管激素(A MH)在妊娠36周胎儿乃至绝经期妇女的血清中均可检测到,始基卵泡中无表达,在窦前卵泡和小窦卵泡(直径＜4 mm)的颗粒细胞中高表达,在4～8 mm卵泡中表达量逐渐下降,而在＞8 mm窦卵泡中A MH表达消失,在闭锁卵泡中亦无表达[1]。一项对小窦卵泡液中激素研究发现,A MH与雌二醇(E2)水平呈负相关,推测促卵泡生成素(FSH)降低了A MH表达[2];另一项研究显示,血清A MH水平与窦卵泡数、雄激素及促黄体生成素(L H)呈正相关[3]。李轶等通过检测131例多囊卵巢综合征(PCOS)患者血清中A MH、性激素等指标发现,PCOS患者高雄激素组的A MH与FSH水平呈负相关,与L H呈正相关[4]。为探讨育龄女性血清A MH水平与性激素的关系本文进行了分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2016年3月—2017年11月本院生殖医学中心就诊的计划妊娠、年龄23～45岁女性,排除有盆腔包块、卵巢术后、卵巢早衰、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症、妊娠及先天性肾上腺增生、库欣氏综合征等疾病者。共719例,依据年龄将38～45岁作为高龄组(229例),23～37岁作为对照组(490例)。

1.2 检测方法

均为月经第2～5天晨抽取的静脉血3 ml,离心取上清液于-20℃冰箱冻存待测。采用德国罗氏cobas E601电化学发光免疫分析仪及试剂盒检测血清A MH、FSH、L H、睾酮(T)、雌二醇(E2)、孕酮(P)等激素水平。严格按照说明书要求进行检测,实验室室内、室间质量控制均达标。

1.3 统计学方法

采用SPSS17.0统计学软件。数据均以均数±标准差表示。数据非正态分布时采用Mann-Whitney秩和检验方法进行两组间比较,采用Spear man秩相关法分析两组血清AMH水平与其它各参数间的关系。p＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各年龄组激素水平分布

检测结果,研究对象30岁后A MH、38岁后E2均出现下降趋势,FSH出现上升趋势(表1)。采用Mann-Whit ney检验方法比较,高龄组血清A MH、E2、P、T水平低于对照组,FSH水平高于对照组(p＜0.01),L H水平在两组间比较无差异(P＞0.05),见表2。

表1 各年龄女性血清激素水平分布

表1 各年龄女性血清激素水平分布

年龄(岁) 例数 A MH(ng/ml) FSH(mIU/ml) L H(mIU/ml) E 2(pg/ml) T(ng/ml) P(ng/ml)23 13 2.17±0.93 7.04±1.62 4.74±2.28 40.89±11.19 0.27±0.10 0.84±0.95 24 7 4.43±3.34 6.14±0.41 5.39±1.74 47.93±13.09 0.32±0.10 0.72±0.24 25 8 3.92±2.16 7.01±1.75 5.23±1.58 47.65±9.19 0.27±0.09 0.74±0.65 26 16 3.48±1.59 6.99±0.94 5.11±1.99 37.91±9.76 0.27±0.07 0.89±1.36 27 13 3.14±1.34 6.62±1.42 4.59±1.73 42.29±19.02 0.29±0.12 0.62±0.24 28 27 3.18±1.82 7.03±1.53 4.84±1.76 37.92±15.01 0.25±0.09 0.51±0.18 29 28 3.83±2.22 6.69±1.29 4.83±1.40 46.84±14.77 0.29±0.09 1.02±2.41 30 28 3.68±2.27 7.24±1.50 5.10±1.93 36.43±15.16 0.27±0.09 0.58±0.33 31 20 3.50±2.12 7.13±2.34 4.91±1.90 42.00±17.51 0.25±0.08 0.54±0.22 32 25 2.96±1.52 6.79±1.40 4.58±1.75 41.26±16.41 0.27±0.09 0.63±0.24 33 23 2.97±1.89 6.76±1.18 5.40±2.08 41.80±12.93 0.23±0.10 0.76±1.29

年龄(岁) 例数 A MH(ng/ml) FSH(mIU/ml) L H(mIU/ml) E2(pg/ml) T(ng/ml) P(ng/ml)34 49 2.97±1.74 6.94±1.72 4.62±1.58 40.08±14.23 0.23±0.09 0.76±1.41 35 53 2.53±1.66 7.11±1.50 4.64±1.67 40.16±14.40 0.22±0.09 0.45±0.21 36 74 2.55±1.60 7.20±1.81 4.63±1.40 39.77±14.88 0.23±0.10 0.44±0.17 37 106 2.09±1.81 7.78±3.12 4.81±1.69 40.55±15.49 0.22±0.10 0.70±1.00 38 35 2.63±2.05 7.50±3.52 4.63±1.77 30.70±8.03 0.21±0.10 0.44±0.20 39 47 1.65±1.70 10.24±5.56 5.32±2.07 27.46±7.81 0.23±0.11 0.50±0.30 40 40 1.70±1.26 8.81±4.12 4.44±1.83 30.05±6.80 0.17±0.08 0.37±0.17 41 39 1.24±0.97 11.27±5.43 5.79±2.53 25.48±9.40 0.19±0.08 0.50±0.35 42 28 1.24±1.32 12.96±9.76 6.53±5.19 25.66±9.34 0.19±0.10 0.45±0.25 43 21 0.72±0.49 11.65±6.44 5.23±2.15 22.86±10.25 0.21±0.11 0.41±0.30 44 11 0.85±1.32 13.16±12.14 8.97±12.42 28.47±8.32 0.21±0.09 0.38±0.22 45 8 0.75±0.87 12.36±13.21 7.41±5.99 26.86±9.82 0.20±0.10 0.45±0.21

表2 不同年龄组间激素检测指标比较

2.2 各组血清A MH水平与性激素相关性分析

两组血清A MH水平均与年龄、FSH呈负相关(p＜0.01),与P呈正相关(p＜0.05);对照组血清A MH水平与LH、T呈正相关(p＜0.01),与E2无显著相关(P＞0.05);高龄组血清AMH水平与L H呈负相关(p＜0.01),与E2呈正相关(p＜0.01),与T无显著相关(P＞0.05)。见表3。

表3 两组血清A MH水平与各性激素相关性分析

3 讨论

A MH是抑制静止卵泡募集和早期生长卵泡发育的重要因子之一,其水平随着女性年龄的增加而进行性下降,在绝经期后无法检测到[5]。血清A MH水平在18～29岁维持在相对静止水平,FSH在29～37岁没有显著变化[8]。本文资料结果亦符合此规律,即女性在30岁后A MH开始下降,38岁后FSH呈上升趋势,与有关研究[6]相符,即随着女性年龄增加,A MH下降明显,FSH和卵泡数无明显变化,直到卵巢老化末期FSH和E2才出现变化。提示A MH比FSH更早反映妇女生育能力的下降。

据此规律,本资料以研究对象年龄38岁为界,分析两个不同年龄组女性血清AMH水平与性激素的关系,发现两组检测对象血清A MH水平值均与年龄呈负相关,提示随着年龄增加,血清A MH水平呈进行性下降。虽然FSH在卵巢老化末期才出现明显变化,但在年龄＜38岁组中,血清AMH水平亦与FSH呈负相关,而在高龄组中这种负相关更加明显。Durlinger[9]在对A MH基因缺失小鼠的研究中发现,基因缺失的雌性小鼠在出生前始基卵泡形成未见明显异常,但在出生后始基卵泡开始大量生长发育,并明显多于A MH基因正常小鼠。出生后13个月时,A MH基因缺失小鼠的卵巢内已见不到始基卵泡。证实,A MH是通过降低卵泡对FSH的敏感性而抑制卵泡生长的。分析认为,高龄女性卵泡减少,A MH水平下降,对FSH的抑制作用减弱,形成的窦卵泡减少,E2负反馈减弱,从而导致FSH的上升,使得A MH水平与FSH负相关更加明显。

有多项研究中[3,4,7]提示血清AMH水平与L H呈正相关,其研究样本来源于38岁以下女性或PCOS患者。本文以年龄38岁进行分组发现,血清A MH水平与L H在年龄＜38岁组呈正相关,≥38岁组呈负相关,两年龄组间L H水平无统计学差异。高龄组血清A MH、E2、P、T水平均低于对照组。两年龄组血清A MH水平与P均呈正相关,高龄组血清A MH水平与E2呈正相关,与T无显著相关;而对照组与E2无显著相关。据两细胞两促性腺激素学说,卵泡膜细胞在L H作用下,摄取低密度胆固醇合成去氢表雄酮(DHEA)和P,产生的雄烯二酮和T进入颗粒细胞,在FSH作用下使芳香化酶活性增强使雄烯二酮转变为雌酮,T转变为E2。PROG和DHEA是雄烯二酮和T的前身,雄烯二酮和TESTO又是雌酮和E2的前身[10]。国外文献报道[11],卵巢储备不良患者补充DHEA后可改善b FSH、b FSH/L H、AFC及A MH水平,从而提高辅助生殖结局。血清A MH水平与LH的相关机制目前尚未明确,本文资料高龄组中出现了负相关,我们推测,血清A MH水平与L H可能存在着间接关系,对高龄女性补充DHEA及E2可能具有降低FSH、改善卵巢反应、增加A MH水平的作用。

总之,本研究资料显示生育期女性血清中A MH水平随着年龄的增加而进行性下降,且比FSH能更早反映妇女生育能力;血清AMH水平与FSH、L H、E2的相关性在女性年龄38～45岁时较23～37岁变化更加明显。对高龄女性补充E2、DHEA可能有益,但尚需要更严谨的前瞻性研究以证实本结论。