涂层血小板水平升高与非腔隙性梗死患者脑卒中复发的关系研究

张东风

河南鹤壁煤业公司总医院神经内科，河南 鹤壁 458000

脑血管病是病死率最高的一种神经系统类疾病，其中脑梗死约占脑血管病的75%，脑梗死目前已经成为引发成年患者残疾的重要原因[1-3，41-44]，脑梗死发病率高、病死率高、残疾率高、复发率高，复发性脑梗死患者的病死率和残疾率均比首次发病的患者要高，给患者家庭以及社会造成沉重负担[4-7，45-48]。近年来，复发性脑梗死因其危害性越来越受到医学界的关注，国内外对如何预防脑梗死复发的研究日益增多。

涂层血小板(coated-platelets)为胶原和凝血酶双重激动剂刺激时观察到的血小板亚群[8-10，49-52]，这种激活的血小板表达表面磷脂酰丝氨酸，在细胞表面保持高水平的几种促凝蛋白，包括因子V、纤维蛋白原和 von Willebrand因子[11-14，53-57]。由于凝血酶生成是凝血的中心事件，因此涂层血小板被认为是促凝的因素[15-18，58-61]。这一认识得到一些研究的支持[19-21，62-65]。无脑卒中病史的健康者中，涂层血小板亚群占所有血小板的30%，虽然其分布范围相当宽泛。人体和实验动物研究确定了涂层血小板水平的一些影响因素如炎症和某些抗血小板药物。先前在缺血性脑卒中的观察表明平均涂层血小板水平在非腔隙性梗死患者中比无脑卒中病史对照者或腔隙性梗死患者升高，另外，非腔隙性梗死患者早期出血转换与较低涂层血小板水平有关联[22-25，66-68]。与缺血性脑卒中的发现不同，自发性颅内出血患者与正常对照组相比，前者在出血事件后短期内存在明显低的涂层血小板水平，而且观察结果显示涂层血小板水平与出血多少反相关。由于在非腔隙性梗死人群中观察涂层血小板范围相当宽泛，其与复发性脑卒中的关系尚未完全明了。本研究的目的在于观察涂层血小板水平升高与非腔隙性梗死后脑卒中复发的关系。

1 资料和方法

1．1研究对象选取2007-01—2011-12 鹤壁煤业公司总医院收治的180例诊断为非腔隙性缺血性脑卒中患者为研究对象。排除标准：使用抗凝药物、入院后抗凝检验延迟、症状发生与入组时间间隔>96 h、小血管(腔隙性)脑卒中、痴呆或原发性颅内出血或肿瘤。所有患者由神经内科医生诊断为非腔隙性脑卒中并进行CT扫描及MRI检查或重复CT扫描证实。其他的检查包括经颈动脉超声检查和超声心动图和心电图检查，实验室检查包括抗凝血检验和全血计数、血清生化、心肌肌钙蛋白、肌酸激酶。神经科医生阅读影像检查并进行临床诊断。记录吸烟情况、性别、民族、脑卒中量表评分、心房颤动史、高血压、高胆固醇血症、大动脉疾病、应用药物情况。此外还记录糖尿病史或终末期肾病、心源性或非心源性脑卒中史。180例患者的人口学变量、相关伴发疾病、药物应用情况见表1。

表1 研究对象的基线资料Table 1 Baseline data of study subjects

脑卒中复发为入组后突然发生的新的神经缺陷且在初次诊断脑卒中后超过24 h，症状持续24 h以上，无脑水肿、肿块效应、脑移位、出血转换。所有脑卒中复发资料通过复习出院时的临床记录，出院后随访初次梗死后的1、3、6、9、12个月时情况。

1．2涂层血小板检测入组患者采集5 mL静脉血，加入含有0.5 mL 柠檬酸葡萄糖试管中，制备PRP(富血小板血浆)，按文献方法[26]进行涂层血小板检测。

2 结果

全组患者中平均涂层血小板水平为40.3%±13.3%，最小值为9.6%，最大值为69.7%。180例中男134例，女46例。这些患者26例未复发前死亡，19例复发性脑卒中随访期间仍然生存，1例患者脑卒中复发在随访期后死亡，143例无复发。20例脑卒中复发病例中，12例为住院或再次住院患者。基础人口学资料、药物应用和病史特征与时间-复发分布无明显关系，但有大血管病变者例外，其与复发高风险相关(P=0.040) (表1)。

根据检测涂层血小板分布将研究对象分为3组(9.6%～34%，34.1%～46%，46.1%～ 69.7%)。无脑卒中复发者和虽然有复发但仍然存活者的中位随访时间，涂层血小板水平分组之间差异无统计学意义(P=0.15)。根据涂层血小板分组患者的特征分布见表2，包括可能影响涂层血小板水平的药物等变量，组间比较基础特征差异无统计学意义。对涂层血小板可能有影响的药物使用情况见表3，其他如抗凝治疗或手术和血管内介入治疗。出院时这些参数组间比较差异无统计学意义。涂层血小板水平和症状缓解时间及采血时间无明显的线性关系(r=0.06，P=0.4)。

表2 根据涂层血小板水平分组的患者资料对比Table 2 Comparison of patient data grouped according to coated platelet levels

表3 3组患者出院时相关治疗情况Table 3 Treatment status of three groups of patients discharged from hospital

表4 3组患者的复发性脑卒中累积发生率Table 4 Cumulative incidence of recurrent stroke in 3 groups

复发性脑卒中累积事件率3个月时为9%(95%CI：5%～14%，15例复发)，6及9个月时为11%(95%CI：5%～16%，18例复发)，12个月时为12%(20例复发，95%CI：8%～19%)(图1)。根据涂层血小板分级的复发性脑卒中累积事件率见图2。最高的涂层血小板组中9例、中度水平涂层血小板组中10例脑卒中复发，12个月时复发性脑卒中累积率为分别为17%(95%CI：9%～31)和18%(95%CI：10%～32%)。 相对而言，涂层血小板水平最低组只有1例为脑卒中复发，12个月累积复发性脑卒中事件率为2%(95%CI：<1%～11%) 至复发性脑卒中的时间在3组间差异有统计学意义(总的秩检验P=0.019)。配对对比显示复发性脑卒中风险与最低水平组相比，最高水平和中等水平2组复发性脑卒中风险较高 (分别为P=0.007 5 和P=0.005 2)，而中等和高水平组之间比较差异无统计学意义(P=0.88)。

12个全因性死亡的累积率估计为16%(95%CI：11%～22%，27例死亡)。涂层血小板水平组间复发性脑卒中累积率的估计差异相似。

3 讨论

随着我国经济发展水平的增高，人民生活方式的转变，缺血性卒中的患病率和致死率呈现出不断上升的趋势[27-30，69-73]。根据WHO相关研究报道，全世界因脑梗死致死的患者大约有2/3出现在发展中国家，在这些发展中国家里，我国的脑梗死发病率位于前列。虽然脑梗死的致死率和致残率很高，但复发脑梗死的患者病死率和残疾率更高[31-35，74-76]。脑梗死和复发脑梗死逐渐成为我国居民病死率增高的重要原因之一，所以临床医学越来越重视对复发脑梗死的研究和分析，如何预测并防治复发脑梗死对于脑梗死患者的进一步治疗和护理具有重要意义[36-40，77-79]，所以预测复发脑梗死，减少脑梗死复发，具备临床意义和应用价值。

图1 随访期间复发性脑卒中累积发生率 (%)Figure 1 The cumulative incidence of recurrent stroke during follow-up (%)

图2 涂层血小板分组分析脑卒中复发累积发生率 (%)Figure 2 Cumulative incidence of stroke recurrence in 3 groups of patients (%)

本研究结果提示，较高水平的涂层血小板与非腔隙性梗死患者复发性脑卒中相关。与最低水平的涂层血小板者相比，最高及中等水平涂层血小板者具有较高的复发性脑卒中风险，尽管文献报道全部患者中的复发风险相似[13，80]。增高的涂层血小板生成和非腔隙性梗死患者卒中复发的关系与这些活化血小板的促血栓能力是一致的[8-9，81]。涂层和非涂层血小板的表型性状差异主要在于涂层血小板表面出现促凝蛋白结合[10，82]。这些促凝蛋白的产生和涂层血小板的促凝血系统活性有关。

这些表型差异的生物化学区别包括微粒体去极化[14]及α-颗粒蛋白的衍生[14]，这二者在非涂层血小板则难以见到。结合先前的报道和本研究结果，提示涂层血小板可能有助于确定具有复发高风险和出血并发症低风险患者，这些患者可能从更加积极的二级预防中获益。相反，涂层血小板水平亦可确定那些在积极抗血小板治疗中具有出血并发症更大风险的患者。这些结果提示，对于腔隙性和非腔隙性梗死患者可根据涂层血小板水平选择不同的二级预防措施。