肺磨玻璃结节的诊断与临床对策

2018-09-18何新陈楠林锋

中国肿瘤外科杂志 2018年4期

何新，陈楠，林锋

磨玻璃结节(ground glass nodule， GGN)是指被充气肺组织完全包围，边界清晰、直径<3 cm的圆形病灶，且周围不存在肺门增大、胸腔积液以及肺不张等临床表现。GGN可以是恶性的，也可以是良性的[1]。然而，随着时间推移、病情发展，部分良性结节有可能转化为恶性[2]，威胁人体健康。快速准确地识别肺部小结节的类别、良恶性，积极开展早期治疗，有利于改善肺癌预后。

1 GGN影像学表现

临床上，将在高分辨率或薄层CT图像显示的肺内边界或模糊或清楚，其内可见血管纹理及支气管壁的无定形密度增高影称为磨玻璃样密度影。将显示边界清楚且影像不透明，直径≤30 mm的肺部结节影称为GGN[3]。GGN可提示肺部炎症、肺损伤、肺水肿、肺出血、肺间质纤维化及肿瘤等多种病变[4-5]。从组织病理学角度来说，GGN的出现多提示病变仍处于早期、活动期或进展期[6]。

2 肺GGN分类

按照GGN的密度均匀与否和是否伴有实质成分，GGN可分为无实质性成分的纯GGN(pure ground-glass nodule，pGGN)和包含实性成分及磨玻璃成分的混合GGN(mixde ground-glass nodule，mGGN)[7]。实性成分越多，恶性的可能性越大。

按照GGN的持续时间长短可分为持续存在GGN和一过性GGN。一过性GGN多见于炎性疾病、灶性出血、灶性水肿。持续性GGN多见于局灶性纤维化、不典型腺瘤样增生、肺原位腺癌、微浸润性肺腺癌、浸润性肺腺癌患者[8]。

3 肺GGN诊断

3.1 胸部CT对GGN的诊断价值 20世纪90年代自低剂量螺旋CT应用于肺癌筛查后，GGN发病率迅速上升[9]。直径≤10 mm的pGGN，25%为原位腺癌，浸润性腺癌可能性较小；直径>10 mm的pGGN，44%为原位腺癌，16%为腺癌。mGGN较pGGN恶性率增加，即使是直径≤10 mm的mGGN，50%为原位腺癌，25%为腺癌，直径>10 mm的mGGN，原位腺癌和腺癌的发病率更高[10]。年龄和GGN大小、体积、密度和圆度之间无相关性(r为-0.061～-0.144，P为0.285～0.902)[11]。CT图像中pGGN结节大小与组织学浸润性病灶大小(r=0.417，P<0.001)和数量(r=0.401，P=0.001)呈正相关，和密度(r=0.222，P=0.081)以及圆度(r=-0.030，P=0.831)无相关性[12]。另有研究团队发现，恶性GGN与良性GGN的分叶征率比较为83.6%比14.3%(P=0.000)、毛刺征率为34.4%比4.8%(P=0.008)、棘突征率为29.5%比0(P=0.004)、病灶边缘清晰但粗糙率为93.4%比33.3%(P=0.000)、支气管截断征率为32.8%比0(P=0.003)、空泡征率为59.0%比14.3%(P=0.000)、胸膜标记物阳性率为70.5%比4.8%(P=0.000)、血管集束征为36.1%比4.8(P=0.006)，差异均有统计学意义[13]。分叶征、毛刺征、空泡征和胸膜标记物是恶性GGN的重要预测指标，阳性预测值为93.5%，83.3%，91.7%、87.2%[14]。

3.2 PET-CT对GGN的诊断价值有学者以术后病理作为判断标准，回顾性对比PET-CT对恶性结节和炎性结节的敏感度，发现PET-CT对于表现为pGGN的恶性结节和炎性结节难以鉴别(P=0.37)；而对于mGGN、炎性结节PET-CT的标准摄取值高于恶性结节。以1.2作为界值，低于1.2多考虑恶性，高于2.6多考虑良性。敏感度62.1%，特异度为80%[15]。此外，pGGN成分>50%的GGN发生淋巴结和远处转移的可能性<6%，术后复发的可能性低于4%。即GGN(尤其是pGGN)转移可能性小，故PET-CT对其的分期敏感性低。PET-CT主要用于实性或部分实性结节(mGGN，且实性部分≥10 mm)的诊断和分期[16]。Godoy等[17]推荐GGN采用PET-CT检查的原则见表1。

表1 GGN的PET-CT处理原则

3.3 经皮肺活检术对GGN的诊断价值对于病灶直径<5 mm的GGN，经皮肺活检术的穿刺结果往往为阴性或常误诊，因此不推荐使用；对5 mm≤直径<20 mm的GGN，经皮肺活检术有较高的诊断效率，但其并发症气胸、咳血、胸痛的发病率高达31.8%、14.5%、1.2%，且GGN是一种独立危险因素，可导致咯血(OR=5.10)[18]。对于拟行手术的GGN不推荐经皮肺活检术，而对于生长缓慢的pGGN，推迟手术切除并不影响其预后分期，亦不推荐经皮肺活检术。因此，经皮肺活检术仅适用于不能进行手术而需采用立体定向放射治疗或射频消融等替代疗法的患者。

3.4 长期、规范、合适的随访对GGN的诊断价值 GGN的随访方案是基于GGN的生物学特性而制定。GGN的两个重要生物学特性，一是GGN的体积倍增时间(volume doubling time， VDT)，二是GGN的形态，这两种特性与GGN的恶性程度息息相关[19]。肺腺癌的VDT与其组织病理类型明显相关，从癌前病变到浸润性腺癌，VDT明显缩短。如Song等[20]研究报道，不典型腺瘤样增生的VDT为(988±470)d，原位腺癌的VDT为(567±168)d，浸润性腺癌的VDT为(384±212)d。实质性肺结节(SD)的VDT为149 d， pGGN的VDT为813 d， mGGN的VDT为457 d。对于实质性肺结节，若随访时间超过2年未见生长，考虑良性可能性大。但是对于磨玻璃密度结节，GGN早期肺癌的生长呈惰性表现，长大1倍所用的时间较长，故GGN的随访时间至少为3年[21]。pGGN进展很慢，或数年无变化，或仅表现为逐渐密实，仅有20%的pGGN在随访过程中会变大或变成mGGN。约40%的mGGN在随访中增大，或实变区增大。mGGN的恶性进展可表现为边缘由光滑逐渐进展为分叶、毛刺和不规则样，伴有空泡征、支气管造影征或微结节[22]。

随访价值：第一，pGGN和部分mGGN都可能在短期随访后消失，如病变消失则可以避免患者长时间的猜疑和焦虑。第二，最初短期随访还能确保迅速增大的病变得到有效检测。第三，执行短期随访还可获得GGN薄层图像的基线，密切监测其形态学细微变化，可避免过度诊断和不必要的手术[23-24]。

4 肺GGN临床对策

Fleischner在2005年首次发布了肺部结节的管理指南[25]。于2013年进行第一次更新，添加了关于亚实性结节的部分内容[26]。此后，又有众多研究和发现涌现。2017年，Fleischner肺结节管理指南进行了二次更新和修订，以反映当前对结节管理的思考[27]。修订后的指南包含了一些实质性的变化，增加了常规随访的最小阈值，建议随访间隔现在作为一个范围，而不是一个精确的时间，给放射科医生、临床医生和患者更大的自由裁量权。

4.1 孤立直径<6 mm的pGGN 孤立的、直径<6 mm的pGGN不需要随诊，尤其是年老者，因其在病理上可能是不典型腺瘤样增生，极少数为原位腺癌[28]。检查方法优选薄层靶重建，连续1 mm图像可以监测到微小无症状结节[29]。pGGN罕见转移灶，故即便患者有肺外恶性肿瘤史，并不影响遵循这一指南。

4.2 孤立的直径≥6 mm的pGGN 孤立的直径≥6 mm的pGGN，6～12个月后复查。如持续存在，则每2年复查，至少持续5年。孤立的直径≥6 mm的pGGN病理上可为不典型腺瘤样增生、原位腺癌或微浸润腺癌[30]。不建议使用抗生素，不推荐经皮肺活检术(阳性率较低)，PET检查价值不大。对于病变增大、病变密度增高或实性成分增多的病变，应考虑采用胸腔镜下外科楔形切除、肺段或亚段切除。

4.3 孤立的部分实性GGN 大量研究证明，不管结节大小，部分实性GGN较纯GGN及实性结节恶性可能性大，因而需要更加积极的诊断[31]。需注意：①随访中体积缩小、密度增加提示可能是恶性；②不推荐经皮肺活检术；③对于直径8～10 mm的部分实性GGN，建议氟代脱氧葡萄糖PET-CT进一步分析，有利于更准确地评估预后以及优化术前分期[32]；④术式推荐胸腔镜楔形手术或肺段切除，不推荐肺叶切除；⑤此类结节强调采用连续薄层低剂量CT扫描。

4.4 多发直径<6 mm GGN 多发散在<6 mm边缘清晰的GGN，尽管其中任何一个病灶都可能进展为浸润性腺癌，但总的可能性不及一个孤立病灶。应采取保守方案，建议2年及4年后随诊[33]。多发微小GGN病变还应考虑到其他病变的可能，如吸烟者的呼吸性细支气管炎[34]。

4.5 多发至少有一个病灶直径≥6 mm的GGN 多发pGGN，至少一个病灶直径≥6 mm，但没有特别突出的病灶(主病灶)，缺乏侵袭性依据，多考虑感染性病因，建议保守处理，3月后复查。不变则以后每年复查，随访3年。若3～6个月后仍然存在，应考虑多原发性腺癌。

有主病灶的多发GGN，且主病灶直径≥6 mm，主病灶按独立病灶方式处理。首次3个月后复查，若病灶持续存在，建议对较大病灶给予积极处理，尤其是病灶内实性成分直径≥6 mm者[35]。目前关于多发GGN恶性可能性的报道有争议，一些研究表明，多发病灶中大病灶有可能发展成浸润性腺癌，但随访耽搁的时间并不影响患者的预后[36-37]。因此无论患者是否有吸烟史，仍推荐每年CT随访。具有手术指征的多发GGN患者，推荐可视胸腔镜下局限性肺楔形切除或肺段切除。肺癌外科手术切除病例，建议每年CT随访监测，随访3年以上[38]。

4.6 肺外肿瘤伴肺GGN GGN一般为肺原发性疾病，而非肺外肿瘤转移。因此肺外肿瘤患者出现GGN，尚不足以诊断肿瘤肺转移，应避免原发肿瘤过度化疗[39-40]。

4.7 老年GGN患者 GGN本身生长缓慢，较小的结节，不一定会影响到老年患者的寿命，或者生活质量[41]。老年患者本身也可能无法耐受手术切除或化疗，即使是微创手术，也可能给患者带来较大的影响[42]。因此，80岁以上pGGN或直径<6 mm GGN患者，一般推荐密切随访。如果病灶突然变大，可考虑做局部放疗[43]。