纳布啡与羟考酮自控镇痛对非小细胞肺癌患者术后免疫因子水平影响的比较

崔晓燕 涂 青 甘建辉

全世界每年因肺癌死亡人数达一百多万，非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)患者约占其中80%[1]。对于早期NSCLC，手术能够达到完全切除肿瘤的效果。相较于传统开胸手术，胸腔镜手术(Video-assisted thoracic surgery，VATS)创伤小，更有利于缩短住院时间，加速术后康复[2]，降低围术期并发症及总体死亡率[3-5]。手术创伤、麻醉、术后急性疼痛等因素可致机体产生一系列应激及炎症反应，进一步削弱机体免疫功能，增加术后肿瘤复发转移风险[6]。因此，选择合适的麻醉相关药物对于保护肿瘤患者机体免疫功能，提高疾病预后尤为重要。研究证实，羟考酮有利于保护围术期机体免疫功能，改善机体免疫状态[7-8]。纳布啡为阿片受体激动-拮抗药，为术后镇痛一线用药。研究显示，纳布啡超前镇痛有助于抑制老年开胸手术患者术后炎症反应，调节机体免疫平衡[9]。本研究将纳布啡与羟考酮分别用于NSCLC患者行VATS术后自控静脉镇痛(Patient controlled intravenous analgesia，PCIA)，观察比较两者对术后相关免疫因子的影响，为肿瘤患者围术期免疫保护提供一定参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究为前瞻性研究，已获得华北理工大学附属唐山市人民医院医学伦理委员批准同意，并与患者家属签署知情同意书。选择我院择期行VATS的NSCLC患者80例。由统计人员根据入院先后顺序对纳入患者进行编号，按照随机数字表法分为纳布啡组(N组)及羟考酮组(O组)。纳入标准：(1)沟通表达能力正常；(2)重要脏器功能良好；(3)无严重系统疾病者；(4)签署知情同意书者；排除标准：(1)TNM分期≥Ⅲ期；(2)既往有药物依赖史者；(3)对研究中所用药物及其成分过敏者；(4)二次手术者；(5)同时参与其他临床实验者。

最终纳入患者78例，其中O组脱落2例(1例不明原因转院，1例需二次手术)。两组患者年龄、性别、体重等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 两组患者一般临床资料比较Table 1 Clinical characteristics of patients between the N and O groups

1.2 麻醉方法

术前禁食饮4～8 h，入室后建立静脉通路，给予心电(ECG)、指氧饱和度(SpO2)、有创动脉血压(IBP)及脑电双频指数(BIS值)监测。术前30 min予肌注阿托品0.5 mg。麻醉诱导采用舒芬太尼0.5～1 μg/kg，依托咪酯0.2～0.3 mg/kg及顺式阿曲库铵0.2～0.3 mg/kg，诱导完成后置入双腔气管插管，连呼吸机行机械通气，设置潮气量(VT)为8～10 mL/kg，呼吸频率(RR)12～16次/分，吸呼比1∶1.5，呼末二氧化碳(PET CO2)控制在35～45 mmHg。术中持续泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.2～0.8 μg·kg-1·min-1，间断追加肌松药，术中维持BIS值在40～60之间，术毕停药。待患者完全清醒后拔除气管导管，送麻醉恢复室。

术后给予PCIA镇痛，配置方法：N组为1 mg/kg盐酸纳布啡注射液+10 mg盐酸托烷司琼注射液；O组为20 mg盐酸羟考酮注射液+10 mg盐酸托烷司琼注射液。PCIA泵均用生理盐水稀释至150 mL，PCIA泵背景剂量2 mL/h，自控剂量3 mL/h，锁定时间10 min。手术结束后给予PCIA负荷剂量3 mL。PCIA泵颜色、外观相同，均由同一麻醉医师根据分组情况临时配置，交由另一麻醉医师根据分组情况进行给药。研究过程中，所有患者均对分组情况不知情。

1.3 观察指标

1.3.1 术后VAS评分比较 分别在术后4 h(T1)、8 h(T2)、12 h(T3)、24 h(T4)时对所有患者进行VAS疼痛评分(其中0分表示无疼痛，<3分表示存在轻微疼痛；>3分表示疼痛需要临床处理)，记录术后48 h PCIA泵有效按压次数及总消耗量。该评分由两名经过专门训练的麻醉护士在随访期间进行，随访护士对分组情况不知情。

1.3.2 免疫因子水平比较 分别在术前30 min(T0)、T1、T2、T3、T4时抽取5 mL外周静脉血，置于EDTA抗凝管内并摇匀，采用TGL-16MC台式高速冷冻离心机离心10 min，转速为3 500 r/min，保存于-20℃冰箱内待检。采用ELISA法测定血清免疫球蛋白(IgG、IgM及IgA)水平和肿瘤免疫抑制性因子(TGF-β1、VEGF及IL-17)水平(具体方法参照说明书)；采用Attune NxT流式细胞仪计数CD4+、CD8+T及NK细胞，计算CD4+/CD8+比值。

1.4 统计方法

2 结果

2.1 术后VAS评分、PCIA泵按压次数及总消耗量比较

两组VAS评分在T1～T4、术后PCIA泵有效按压次数及总消耗量比较均无统计学差异(P<0.05)(表2，表3)。

表2 两组术后VAS评分、PCIA泵有效按压次数及总消耗量比较Table 2 Comparison of VAS scores，effective compressions and total consumption of PCIA pump between the N and O

表3 两组PCIA泵有效按压次数及总消耗量比较Table 3 Comparison of effective compressions and total consumption of PCIA pump between the N and O

2.2 术后血清IgG、IgM及IgA水平比较

与T0比较，O组血清IgG及IgA水平在T1～T4，IgM则在T2～T4时下降更明显(P<0.05)，而N组血清IgG水平在T1～T4，IgM及IgA则在T2～T4要更低(P<0.05)。与O组比较，N组血清IgG水平在T1～T4，IgM及IgA则在T2～T4时要明显更高，差异均有统计学意义(P<0.05)(表4)。

表4 术后IgG、IgM及IgA水平比较Table 4 Comparison of IgG，IgM and IgA serum levels between the N and O

2.3 术后血清TGF-β1、VEGF及IL-17水平比较

与T0比较，O组血清TGF-β1、VEGF及IL-17水平在T2～T4时均要更低，而N组血清TGF-β1水平在T2～T4，VEGF及IL-17水平在T1～T4时要更低，差异均有统计学意义(P<0.05)。与O组比较，N组血清TGF-β1及VEGF水平在T2～T4，IL-17水平则在T1～T4时均要更低，差异均有统计学意义(P<0.05)(表5)。

表5 两组术后血清TGF-β1、VEGF及IL-17水平比较Table 5 Comparison of TGF-β1，VEGF and IL-17 serum levels between the N and O

2.4 外周血T及NK细胞计数比较

与T0比较，O组CD4+、CD8+T及CD4+/CD8+T细胞比值在T1～T4，NK细胞在T2～T4时要更低，N组CD4+、CD8+T、NK细胞及CD4+/CD8+T细胞比值在T2～T4时更低，差异均存在统计学意义(P<0.05)。与O组比较，N组CD4+T、NK细胞及CD4+/CD8+比值在T2～T4要更高，而CD8+T细胞则在T1～T4时要更高，差异均存在统计学意义(P<0.05)(表6)。

表6 两组患者外周血T淋巴及NK细胞计数水平比较Table 6 Comprising the cell number of peripheral T lymphatic and NK cell between the N and O

3 讨论

目前，肺癌已成为恶性肿瘤中最常见的致死原因，而NSCLC为其中最常见类型，早期根治性手术为治疗该疾病的主要治疗方式[10]。传统开胸手术创伤大，围术期容易出现强烈应激反应，不利于机体免疫功能保护。而胸腔镜手术对免疫功能抑制程度相对较小，且有利于减少术后并发症及远期死亡率[4]。肿瘤患者机体免疫功能本身就处于相对抑制状态，围术期更容易出现免疫功能紊乱。手术创伤、围手术期应激及炎症反应、麻醉药物的使用、围术期抗血管生成因子水平降低及血管生成因子水平增加等因素均有利于加速肿瘤细胞扩散[11]。应激反应可加速儿茶酚胺及糖皮质激素释放，导致Th2细胞数量增加、Th1细胞数量减少，Th1/Th2比值下降[12]，从而抑制细胞免疫功能。Melamed等[13]人认为，几乎所有的麻醉药均能显著抑制NK细胞活性，不利于围术期抗肿瘤免疫反应。急性疼痛为术后主要并发症，在恶性肿瘤患者术后镇痛药物的选择方面，考虑有效镇痛的同时，更应该关注药物对机体免疫功能的影响。

使用阿片类药物可增加肿瘤患者围术期易感性，促进肿瘤细胞扩散转移[14]。羟考酮为目前使用最普遍的镇痛药物之一[15]。林颖等[7]将羟考酮用于宫颈癌术后镇痛，发现术后患者外周血CD4+、CD8+T细胞及NK细胞数量显著增加，提示羟考酮有助于改善机体免疫功能。此外，廖美娟等[8]也发现，羟考酮有助于减轻行结肠癌根治术患者机体免疫抑制程度，预防术后肿瘤复发及转移。盐酸纳布啡为阿片受体激动-拮抗剂，产生中枢镇痛镇静作用的同时，还有利于预防呼吸抑制、恶心呕吐等副作用[16]。研究显示，纳布啡超前镇痛能够显著减轻围术期炎症反应，改善机体免疫功能[9]。

外周血免疫球蛋白水平变化可在一定程度上反映机体免疫功能状态，IgG、IgM、和IgA为机体主要的免疫球蛋白，能够与特异性抗原结合，清除体内抗原物质及致病成分。转化生长因子(TGF)-β1为肺癌细胞分泌的肿瘤免疫抑制因子，能够下调机体免疫状态，促进肿瘤细胞生长[17]。IL-17能够介导肿瘤新生血管形成，增加肿瘤侵袭性[18]。血管内皮生长因子(VEGF)则能够促进肿瘤新生血管形成，加速肿瘤细胞生长[19]。此外，围术期NK、T细胞数量及其细胞功能变化对肿瘤患者手术预后也极其重要[20]。CD4+T细胞为辅助性T淋巴细胞，主要发挥调节免疫应答作用，而CD8+T细胞主要参与免疫抑制作用，有利于维持机体免疫功能平衡[6]。此外，CD4+/CD8+T细胞比值降低可提示细胞免疫功能紊乱[21]。NK细胞为抗肿瘤免疫的关键因子，其主要通过分泌一系列细胞因子发挥肿瘤抑制作用。Zhang等[22]人发现纳布啡超前镇痛能够有效降低患者术后血清TNF-α、IL-6及IL-10水平，提示纳布啡能够减轻机体炎症反应水平，调节免疫功能状态。本研究结果显示，两组患者术后血清免疫球蛋白IgG、IgM及IgA水平，肿瘤免疫抑制性因子TGF-β1、VEGF及IL-17水平，CD4+、CD8+T及NK细胞计数均存在不同程度的降低。而与羟考酮组患者相比，纳布啡组患者术后血清IgG、IgM、IgA水平则在术后8、12、24 h时均要明显更高。同时，纳布啡组血清TGF-β1、VEGF及IL-17水平在8、12、24 h也要更低，提示纳布啡有利于增加机体免疫球蛋白水平，降低肿瘤免疫抑制性因子水平。此外，纳布啡组CD4+、CD8+T、NK细胞及CD4+/CD8+T细胞比值在术后8、12、24 h也要更高，提示纳布啡更有助于增加机体免疫细胞水平，降低围术期免疫功能抑制程度。本研究结果与Zhang等[22]的研究结果相似，但后者并未比较机体相关免疫细胞及免疫抑制性因子水平，实际上机体免疫细胞及肿瘤免疫抑制因子的水平变化更能直观地反应出机体免疫功能变化。目前，关于纳布啡改善围术期患者机体免疫功能的相关研究依旧较少，本研究结果尚需更多临床研究来证实。

综上所述，盐酸纳布啡用于NSCLC患者行VATS术后PCIA能够有效控制术后疼痛，增加机体免疫球蛋白及免疫细胞水平，降低肿瘤免疫抑制因子水平，减轻围术期免疫抑制程度，改善机体免疫功能。