血脂康联合依折麦布对原发性高血压合并血脂异常患者髓过氧化物酶和尿微量白蛋白的影响

杨丽娜，王宏露，宋文秀，何明仪，丁彦春

(1.大连医科大学附属第二医院 心内5科，辽宁 大连 116027; 2.大连医科大学 研究生院，辽宁 大连 116044)

高血压和血脂紊乱是主要的心血管病危险因素，且二者具有协同作用。血管内皮功能损害及炎症-氧化应激在高血压和血脂紊乱引起心、脑、肾及全身血管等靶器官损伤过程中具有的重要作用。髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)是一种与氧化应激相关的炎症介质，是过氧化物酶家族中的重要成员，MPO与多种心血管病如动脉粥样硬化、急性冠脉综合征、心力衰竭等存在相关性[1]。微量白蛋白尿(microalbuminuria，MAU)是反映早期内皮损害的指标，与发生心血管事件的危险性密切相关。监测MAU可为心血管高危患者的危险分层与制定个体化干预策略提供依据。

血脂康胶囊是从天然红曲中提炼的他汀类药物，其调脂机制与他汀类似，是一种中等强度的降脂药物，主要成分为13种天然复合他汀，系无晶型结构的洛伐他汀及其同类物，并含有多种必需氨基酸和多种不饱和脂肪酸、少量类黄酮、甾醇及卵磷脂等，是2016年《中国成人血脂异常防治指南》推荐用药。依折麦布是一种新型的降脂药物，主要的作用机制是通过作用于小肠黏膜的刷状缘，有选择地结合于肠黏膜上尼曼-匹克C1型类似蛋白1(Niemann-Pick type C1 Like 1,NPC1L1)转运蛋白，从而达到有选择地抑制肠道对胆固醇的吸收的作用[2]。

心脏终点事件预防评估-3研究(heart outcomes prevention evaluation-3,HOPE-3)[3-4]表明高血压中危人群在降压药物基础上予以他汀治疗，可使心血管事件下降更为显著。进一步降低终点事件:葆至能(依折麦布/辛伐他汀片)疗效国际试验(improved reduction of outcomes: vytorin efficacy international trial,IMPROVE-IT[5])表明冠状动脉性心脏病(冠心病)患者在辛伐他汀基础上加用依折麦布能够进一步降低心血管事件，而血脂康与辛伐他汀作用效力相似，同属中等强度的降脂药物。血脂康联合依折麦布在高血压合并血脂异常患者中的降脂疗效、安全性的研究尚少，且二者联用除在降脂之外是否还有其他的心血管获益值得研究。本研究在原发性高血压合并血脂异常患者中观察血脂康联合依折麦布降脂效果及对MPO、MAU的影响，评价其疗效及安全性，探讨其降脂外心血管获益的机制，旨在为预防高血压合并血脂异常的患者发生心血管事件提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2016年4月至2016年11月于大连医科大学附属第二医院心内5科住院治疗，血脂异常且既往未规律使用降脂药物的76例原发性高血压患者。所有入选者均排除冠心病、严重心律失常、严重心力衰竭、脑血管病、外周血管病、糖尿病、肾功不全、风湿性疾病及各种急慢性炎症、临床资料不完整者。高血压的诊断标准依据《2010 年中国高血压指南》修订版[6]诊断标准：未服用降压药的情况下，非同日3 次测量血压，其收缩压≥140 mmHg 和(或)舒张压≥90 mmHg。

1.2 观察指标

1.2.1 临床资料：记录入选者的年龄、性别、吸烟史、饮酒史，测量身高、体重，计算体质量指数(body mass index,BMI)，记录收缩压、舒张压。

1.2.2 生化检验：患者空腹12 h以上后，于住院第2日清晨采集肘静脉血，送至本院临床检验中心化验血脂、肝生化、心肌酶谱、肾功、血电解质、空腹血糖、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)。检测血MPO、尿微量白蛋白/肌酐(urinary microalbumin / creatinine,ACR)，2个月随访结束后复查上述相关指标。血脂升高标准根据2016年《中国成人血脂异常防治指南》[7]：总胆固醇≥6.22 mmol/L为高胆固醇血症；HDL-C<1.04 mmol/L为低高密度脂蛋白胆固醇血症；LDL-C>4.10 mmol/L为高低密度脂蛋白胆固醇血症，三酰甘油≥2.30 mmol/L。MAU诊断标准[8]：随机尿白蛋白/肌酐(ACR)比率30～300 mg/g。

1.3 分 组

取得所有入选者知情同意并经过伦理委员会批准。根据随机数字表随机分为A、B、C 组，A组(n=24)血脂康治疗组：血脂康胶囊600 mg 2次/d；B组(n=20)依折麦布治疗组：依折麦布10 mg 1次/d；C组(n=32)血脂康联合依折麦布治疗组：血脂康600 mg 2次/d+依折麦布10mg 1次/d。并对上述入选者进行为期2个月的随访，嘱低盐低脂饮食，改善生活方式。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 各组一般资料的比较

A、B、C组的年龄、性别、吸烟史、BMI、空腹血糖、血脂等指标在治疗前无统计学差异(P>0.05)，见表1。

表1 各组一般资料的比较Tab 1 Comparison of general data of each group

A组：血脂康治疗组；B组：依折麦布治疗组；C组：血脂康联合依折麦布治疗组；治疗前三组指标比较，P均>0.05

2.2 各组治疗前后血脂各项指标的比较

A组治疗后三酰甘油、总胆固醇、LDL-C显著下降，差异有统计学意义(均P<0.05)，降幅分别为27.8%、24.1%、29.5%，HDL-C水平较治疗前升高4.4%(P<0.05)。B组治疗后三酰甘油、总胆固醇、LDL-C有下降，差异有统计学意义(P<0.05)，降幅分别为21.1%、19.8%、22.0%，而HDL-C未见明显变化。C组治疗后三酰甘油、总胆固醇、LDL-C均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，降幅分别为51.7%、36.0%、37.6%,而HDL-C较治疗前升高7.7%(P<0.05)，见表2。

表2 各组治疗前后血脂各项指标的比较Tab 2 Comparison among groups before and after blood lipid administration

A组：血脂康治疗组；B组：依折麦布治疗组；C组：血脂康联合依折麦布治疗组；1)与治疗前比较，P<0.05

治疗后LDL-C降幅>30%的比例A组为33.3%，B组为15.0%，C组为53.1%，C组高于A和B组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 各组LDL-C不同降幅的比较Tab 3 Comparison of LDL - C lowering effect in different groups

A组：血脂康治疗组；B组：依折麦布治疗组；C组：血脂康联合依折麦布治疗组；1)与A组比较，P<0.05 ；2)与B组比较，P<0.05

2.3 各组治疗前后肌酸激酶、肝肾功能各项的比较

3组肝生化、肌酐、肌酸激酶治疗前后比较，差异均无统计学意义(P>0.05),见表4。

表4 各组治疗前后肝肾功能、肌酸激酶指标的变化Tab 4 Changes of liver and kidney function and creatine kinase in the three groups before and after treatment

A组：血脂康治疗组；B组：依折麦布治疗组；C组：血脂康联合依折麦布治疗组

2.4 各组MPO及ACR变化

2.4.1 各组治疗前后MPO及ACR的比较

A组、C组MPO在治疗后较治疗前有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)，而B组MPO治疗后较治疗前无明显改变，差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。

*与治疗后比较， P<0.05图1 各组治疗前后MPO的变化比较Fig 1 Comparison of MPO changes among the three groups before and after medication

C组ACR治疗后较治疗前明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)，A、B组ACR在治疗后较治疗前无明显改变，差异无统计学意义(P>0.05)，见图2。

*与治疗后比较，P<0.05图2 3组治疗前后ACR的变化比较Fig 2 Comparison of ACR changes among the three groups before and after medication

2.4.2 治疗后3组间MPO及ACR的比较

与A、B组相比，C组治疗后MPO水平及ACR水平明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)，见图3。

A：治疗后3组间MPO比较；B：治疗后3组间ACR比较。* 与A组相比,P<0.05；# 与B组相比，P<0.05图3 治疗后3组间MPO、ACR的变化比较Fig 3 Comparison of MPO and ACR changes among three groups after treatment

2.5 各组用药期间不良反应发生情况

A组患者有1例发生腹胀，1例发生饥饿感，B组有2例发生恶心，C组有1例发生腹胀，1例发生恶心，差异无统计学意义(χ2=0.435,P>0.05)。3组中均未出现因严重不良反应无法耐受而中止用药的患者，见表5。

表5 各组用药期间不良反应发生情况Tab 5 Adverse reactions in each group during medication (n)

A组：血脂康治疗组；B组：依折麦布治疗组；C组：血脂康联合依折麦布治疗组；3组间不良反应发生率比较，P均>0.05

3 讨 论

高血压和高血脂是心血管事件的主要危险因素，二者能协同发挥作用，加速动脉粥样硬化等的形成。HOPE-3研究表明高血压中危人群在降压药物基础上予以他汀治疗，可使心血管事件下降更为显著[3-4]。IMPROVE-IT研究中已证实无论使用何种作用机制的降胆固醇药物，只要降低LDL-C均可心血管获益，也证实通过联合非他汀降胆固醇药物以避免大剂量或高强度他汀类药物的副作用是可行的[5]。血脂康胶囊是从天然红曲中提炼的他汀类药物，其调脂机制与他汀类似，是一种中等强度的降脂药物，主要成分为13种天然复合他汀，系无晶型结构的洛伐他汀及其同类物。本研究发现血脂康联合依折麦布能显著降低原发性高血压伴血脂异常患者的三酰甘油、总胆固醇和LDL-C，降幅分别为51.7%、36.0%、37.6%,其中LDL-C降幅>30%以上占53.1%，显著高于单用血脂康或依折麦布治疗者，表明在血脂康的基础上加用依折麦布，可使血脂快速平稳的达到目标值。

MPO目前作为反映机体炎症-氧化应激状态的一个指标日益受到关注，已经成为评估和预测心血管病发病的因子。研究表明MPO在冠心病中能激活金属蛋白酶组织，促进纤维帽变薄，导致斑块表面破裂、从而形成血栓，使机体炎症氧化应激状态增加，同时MPO还能促进脂质的氧化，直接催化一氧化氮(nitric oxide,NO)，使其消耗增加，引起冠状动脉痉挛[9-10]。MPO作为过氧化物酶家族的一员，其表达增加反映机体内的炎症氧化应激状态更加活跃。本研究发现单用血脂康以及血脂康联合依折麦布能显著降低原发性高血压伴血脂异常患者的MPO，而单用依折麦布的患者其MPO水平无明显变化。血脂康调脂机制与他汀类似，研究表明他汀除降脂外，还能够通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/转录因子2相关因子通路抑制白细胞介素-12p70、白细胞介素-6的表达调节炎症细胞的激活及分泌，减少巨噬细胞的聚集而起到抗炎作用；同时降低活性氧和丙二醛的水平，超氧化物歧化酶等有抗氧化作用的酶合成增加，进而抑制氧化应激作用[11]。黄珊等[12]研究发现辛伐他汀联合依折麦布能降低冠心病患者血浆microRNA155和血浆肿瘤坏死因子-α和C-反应蛋白，这表明他汀联合依折麦布能减轻机体炎症反应。本研究表明对于高血压合并血脂异常的患者予以血脂康联合依折麦布治疗除有效降脂外，还可以改善氧化应激状态，降低机体炎症反应，从而减轻心血管事件发生的风险。

MAU是反映血管内皮功能的指标，可以反映动脉管壁内皮功能受损程度，能为心血管事件风险提供指导意义。MAU的发生与高血压持续的时间及其严重程度密切相关[13]。本研究发现高血压合并血脂异常的患者予以血脂康联合依折麦布治疗，除了达到降脂作用外，还可以使ACR水平降低，而单用血脂康或依折麦布未发现此效果，表明血脂康联合依折麦布治疗能改善高血压合并血脂异常患者的内皮功能，其可能的机制，一方面，血脂水平的改善将改善血管内皮功能[14]，另一方面改善机体氧化应激状态，减少内皮细胞损坏，保护内皮功能[15]，从而改善高血压合并血脂异常患者的氧化应激状态和血管内皮功能。

综上，对高血压合并血脂异常患者，血脂康联合依折麦布降脂作用明显优于单用血脂康或单用依折麦布，并可同时降低患者的MPO及ACR，改善患者的氧化应激状态和血管内皮功能，从而降低患者的心血管危险因素，对预防高血压合并血脂异常的患者发生进一步心血管事件可能有着良好作用。