静脉输注蔗糖铁致药物性肝损害1例

李 静,安 磊,栗云明

(1.大连市友谊医院 药剂科,辽宁 大连 116001；2.大连医科大学附属第一医院 药剂科,辽宁 大连 116001；3.北京工商大学 食品学院,北京 100048)

1 临床资料

患者，女，70岁，因“间断活动后胸闷、气促1年余，加重1月”为主诉于2016年8月8日就诊于大连医科大学附属第一医院。既往高血压30年，最高190/100 mmHg； 冠心病1年余，19个月前于外院诊断为急性下壁心梗，行造影示LCX11#闭塞，并植入支架1枚；十二指肠球部溃疡1年，未规律口服相关药物，近期仍偶感上腹部不适，否认家族遗传病、传染病及食物、药物过敏史。入院体格检查：身高150 cm，体重56.5 kg，BMI 25.11。体温36.5 ℃，心率78次/min，呼吸15次/min，血压81/51 mmHg。贫血貌，全身皮肤粘膜苍白，余未见异常。入院诊断：(1)心衰 心功能III-IV级；(2)高血压3级 很高危；(3)冠心病 陈旧性心肌梗死。入院治疗方案：(1)予阿司匹林肠溶片100 mg qd po联合阿托伐他汀钙片 20 mg qn po进行冠心病二级预防；(2)琥珀酸美托洛尔缓释片 23.75 mg qd po、培哚普利片 2 mg qd po、螺内酯片20 mg qd po“金三角”逆转心室重构；(3)呋塞米注射液20 mg bid iv利尿、硝酸异山梨酯注射液 20 mg qd ivgtt扩血管改善心衰症状；(4)结合十二指肠溃疡病史及近期偶感上腹部不适的临床症状，给予泮托拉唑42.3 mg bid iv对症治疗。

患者入院第2天，治疗方案效果显著，胸闷气促明显好转，夜间可平卧，无阵发性呼吸困难出现，未出现上腹部不适。实验室检查示肝功、离子正常(所有肝功指标具体数值见表1)，病毒性肝炎病原学均阴性，血细胞分析示红细胞计数3.86×1012/L，血红蛋白74 g/L↓，平均红细胞容积 67.60 fL↓，平均红细胞Hb含量 19.20 pg↓，平均红细胞Hb浓度 284 g/L↓，血清铁4.2 μmol/L，血清铁蛋白12 μg/L，总铁结合力391 μg/dL，转铁蛋白饱和度12%，诊断缺铁性贫血，在原治疗方案的基础上给予日3次口服200 mg复方亚铁叶酸片，同时静脉给予0.9%生理盐水250 mL+蔗糖铁注射液(成都天台山制药有限公司，国药准字H20055756)100 mg 。静脉滴入蔗糖铁注射液约1/3体积时，患者出现胸闷气短症状，查心电图无明显异常，停止本次药物注射，入院第3天(8月10日)再次静脉滴入该药10 min后，再次出现胸闷气短症状，查体：急性痛苦面容，体温36.7 ℃，脉搏110次/min，率齐，呼吸26次/min，血压68/35 mmHg，心电图未见明显异常，考虑蔗糖铁注射液过敏，立即停止输入并更换输液器，给予3 L/min吸氧，患者不适症状逐渐好转，血压91/60 mmHg。入院第4天(8月11日)患者自诉胸闷、气短症状较前明显缓解，血生化回报：丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)均较入院升高(具体值见表1)，停用蔗糖铁注射液注射，继续口服复方亚铁叶酸片补铁治疗，给予静脉注射还原型谷胱甘肽1.8 g 1次/d保肝治疗。入院第7天(8月14日)患者虽AST较前有所下降，但是ALT较前升高，在原治疗方案的基础上加用口服多烯磷脂酰胆碱胶囊456 mg 3次/d保肝治疗。入院第11天(8月19日)，血细胞分析示：红细胞计数4.39×1012/L，血红蛋白110.00 g/L↓，平均红细胞容积70.60 fL,平均红细胞Hb含量 21.20 pg，平均红细胞Hb浓度 300.00 g/L，提示患者贫血情况明显好转。入院第12天(8月20日)患者ALT、AST较前出现大幅度下降(具体值见表1)，肝功能基本恢复，同时考虑患者胸闷气促等心衰症状明显好转、贫血情况好转，经上级医师批准当日出院。

该患者出院后坚持口服治疗心衰及冠心病药物，胸闷气促明显改善，夜间可平卧，无阵发性呼吸困难出现；患者拒绝行胃镜检查，出院后继续口服奥美拉唑肠溶胶囊(20 mg 2次/d)和复方亚铁叶酸片(200 mg 3次/d)，未再次使用蔗糖注射液未再出现上腹部不适，1个月复查血常规正常(具体数值不详)；仅口服多烯磷脂酰胆碱胶囊(456 mg 3次/d)，1个月复查肝功能正常(具体数值不详)。

表1 ADR前后患者肝功能相关指标变化情况
Tab 1 Changes of liver function indicators in the patient before and after ADR

时间ALT(U·L-1)AST(U·L-1)ALP (U·L-1)R2016.8.92846↑342016.8.11486↑915↑9018.232016.8.14715↑687↑7532.182016.8.18356↑118↑7815.402016.8.2083↑62↑407.01

R=(ALT/ULN)/(ALP/ULN)，ULN(upper limits of normal，正常上限)

2 讨 论

蔗糖铁注射液为蔗糖-多核氢氧化铁(III)复合物溶液，用于口服铁剂效果不好而需要静脉铁剂治疗的病人，由于其吸收好，见效快，在临床上得到广泛应用。该患者中度贫血，十二指肠球部溃疡1年，近期仍偶感上腹部不适，具有静脉输注补铁药物的指征。

药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)[1]，DILI是最常见和最严重的药物不良反应之一[2]。患者入院否认肝病史，入院血生化示AST稍高，ALT正常，在两次输注蔗糖铁后均出现不同程度胸闷、气短等不适症状，4 d后复查肝功即出现ALT、AST 10倍以上的升高，停药后症状缓解，肝功能指标好转，可以判定该药物不良反应为蔗糖铁引起的，结合临床表现及诊治经过，根据药物性肝损伤诊治指南，符合药物性肝损伤诊断标准[1]，诊断为蔗糖铁引起的药物性肝损害。国际医学组织理事会(CIOMS)基于受损靶细胞类型将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积性、混合型和肝血管损伤型，该例患者ALT≥3×ULN，且R≥5(表1)，属于肝细胞损伤型[3]。

查阅蔗糖铁注射液说明书，检索中外文献，有文献介绍蔗糖铁出现胸闷气短等症状[4]，并无静脉输注蔗糖铁致肝损伤方面的报道。现就该例患者对静脉输注蔗糖铁导致急性DILI的原因进行分析：

(1)药物因素：铁是人体必需的微量元素，对维持人体正常的机能起到重要作用。在健康的状态下，血清铁蛋白合成、分泌与清除保持动态平衡。铁超载与肝脏疾病紧密联系，铁在肝脏中蓄积，可能导致肝损伤、肝硬化、肝细胞癌等一系列后果[5-6]，其可能的机制为铁可启动或催化Haber-Weiss反应，铁超载后，产生大量的自由基与脂质过氧化，破坏肝细胞的细胞器(线粒体和溶酶体)，导致肝细胞肿胀、甚至肝细胞死亡。肝细胞死亡又会进一步加重肝铁超载，形成恶性循环[7-8]，还有研究发现，铁离子可导致细胞膜结构发生氧化性损伤，导致线粒体、微粒体、溶酶体相关功能障碍[9]。

(2)患者个体特点：该患者为高龄，身患多种疾病，入院时AST已经稍高，说明肝脏的代谢能力已经下降，对药物的耐受、排泄能力降低[10]；

(3)多种药物相互作用：有多篇关于阿托伐他汀钙片服用后出现严重肝功能异常的报道[11-12]，虽然患者已经口服阿托伐他汀钙19个月并未出现肝功能明显异常，但是与其他具有肝功损害的药物合用，可能加速了肝功能的恶化，增加了DILI的发生率。

DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物[1]，该患者于DILI发生后马上停用了蔗糖铁注射液，给予还原性谷胱甘肽，激活SH酶、抗氧化、调节细胞膜代谢，后加用口服多烯磷脂酰胆碱，其以肝细胞修复作用为主，能够促进肝细胞DNA合成，修复肝细胞膜、抑制肝细胞凋亡的作用。有多项研究表明多烯磷脂酰胆碱和还原性谷胱甘肽可以不同程度的抗氧化、抗炎、保护细胞膜作用，改善肝细胞损伤型患者肝生化指标。使用保肝药后，患者的肝功能逐渐恢复正常。

本文特对此典型病例进行详细描述并分析，为蔗糖铁的合理使用提供参考。蔗糖铁注射液作为国内外主要静脉铁剂之一，其不良反应发生率较同类药品低[13]。静脉补铁的不良反应与患者合并多种疾病及患者体质有关，老年患者基础基础疾病多，用药复杂，因此有必要进行专业的全程药学监护，减少药物的种类，避免药物的相互作用，从而减少因此发生的不良反应。