健康人群4年的低剂量CT肺癌筛查结果分析

吴瑞 张仁成 李杰

美国国家肺癌筛查试验使低剂量CT(Low-dose computed tomography，LDCT)肺癌筛查真正开始临床应用[1]，但一些亚洲学者包括国内学者将国家肺癌筛查试验（NLST）的标准应用到亚洲人群时，得出了不一致的结论[2,3]，尤其是女性、不吸烟和轻度吸烟者，因此提议建立适合亚洲人的高危人群标准。我国发布的LDCT肺癌筛查专家共识[4]中对于高危人群的定义及筛查策略参考了国外相关的指南。我们拟在集团公司推行大规模LDCT筛查，前期在一家医疗单位进行了预实验，依据我国现有指南的标准及城市肺癌筛查技术方案，现报道此队列开展LDCT筛查4年的结果。

1 材料与方法

1.1 筛查对象 选择2014年12月～2017年12月某医疗单位职工在我院行LDCT肺癌筛查者，检查者均签署知情同意书；排除既往肺肿瘤史者；未对年龄和吸烟史作限制。最终，年龄≥40岁者有748例在2014年12月完成了基线筛查，年龄40～86岁，平均（57.8±12.7）岁，其中男208例（27.8%），女540例（72.2%）；733例在2015年12月（第2年）完成第2轮筛查；676例在2017年12月（第4年）完成第3轮筛查（见表1）。而年龄＜40岁的员工中，532例在2014年12月完成基线筛查，其中男110例（20.7%），女 422例（79.3%）；407例在 2017年12月（第4年）完成第2轮筛查。4年内共1 280例至少完成一轮筛查。

1.2 分组 按照我国LDCT肺癌筛查专家共识高危人群定义年龄50～75岁的标准，将年龄≥40岁的对象分为40～49岁、50～75岁、＞75岁3组进行分析；由于筛查对象为医护人员，其中女性占多数且绝大多数不吸烟，因此各年龄组中仅按性别分为男性、女性两个亚组作对比。

1.3 CT扫描 采用西门子Somatom Definition AS 64排螺旋CT扫描仪，被检者在吸气末单次屏气完成扫描，扫描范围从肺尖至膈底。LDCT扫描参数：管电压100～120kV，有效管电流时间乘积≤30mAs，螺距1.0，薄层重建层厚1.0mm、层间隔0.8mm。由于受检者体型不同，平均辐射剂量0.8～1.5mSv。

1.4 影像分析 CT扫描图像传入医学影像存档与通讯系统（PACS），由6名高年资医师和2名复核医师进行观察和手动测量，采用纵隔窗350/40Hu、肺窗1500/-600Hu。CT筛查主要是发现肺内有无非钙化结节，包括气道、肺实质结节及其他可疑病变；要求阅片者记录结节位置、薄层序号、大小（最大长径与短径的平均值）、密度、边缘形态。根据结节是否遮盖肺血管，将非钙化结节分为实性结节、部分实性结节和非实性结节。结节进展的定义：大小增大（任意径线至少超过2mm）、密度改变、出现淋巴结增大。被检者确诊为肺癌或其他疾病，记录确诊时间、手术情况、病理类型。

1.5 管理策略 本项目参照了城市癌症早诊早治项目—肺癌筛查技术方案。阳性：①基线LDCT发现≥5mm的实性或部分实性结节或≥8mm的非实性结节、气道病变或其他可疑病变；②年度新发气道病变和非钙化结节。半阳性：实性或部分实性结节＜5mm，或非实性结节＜8mm。

随访流程：①基线筛查阴性或半阳性、年度复查阴性或结节无变化，进入下年度筛查；②基线筛查阳性者3个月后CT复查，若增大经多学科会诊确定是否临床干预，无需干预则年度复查；阳性结节≥15mm经抗炎、1个月后复查，若结节消失则进入年度复查，部分吸收则再经3个月复查，缩小或消失进入下年度复查，否则进行临床干预；③年度新发≤3mm结节6个月后复查，新发＞3mm结节3个月后复查，若增大则进行干预，部分吸收则6个月后复查，复查增大进行干预，否则进入年度复查；④气道病变：基线和年度发现的气道结节1个月后CT复查，仍存在的结节及其他气道管壁管腔异常则行支气管镜检查。

1.6 统计学方法 使用SPSS 22.0软件进行统计分析。计数资料以率表示；组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

年龄≥40岁的筛查对象完成基线（748例）、第2年（733例）、第4年（676例）共3轮筛查，各年龄组、性别亚组肺结节、肺癌检出情况见表1、2。基线、第2年、第4年筛查中女性占比各为72.2%、71.6%、72.2%，各年龄组间差异无统计学意义（P值分别为0.336、0.138、0.248）。基线筛查中 271 例（36.2%）共检出330个非钙化结节，200例有单发结节，71例有2个以上结节；173例（23.1%）检出实性结节，10例（1.3%）检出部分实性结节，84例（11.2%）检出非实性结节，4例（0.5%）检出气道结节；82.7%（273/330）的结节大小＜5mm，见表1。男性、女性总体结节检出率无统计学差异（P=0.967）。各年龄组的总体结节检出率（P=0.001）和实性结节检出率（P=0.048）差异有统计学意义，随着年龄增大，总体结节和实性结节检出增多，而各年龄组非实性结节检出率差异无统计学意义（P=0.212）。第2年和第4年筛查中各年龄组、性别亚组肺结节检出率与基线相似，全部新发结节≤3mm，96%筛查对象结节无变化。

年龄≥40岁被检者3轮筛查共检出肺癌20例（其中1例为多发癌）、癌前病变2例，3轮肺癌检出率分别为1.3%、1.1%、0.4%，间隔期确诊肺癌2例。其中，男8例，女14例，性别间差异无统计学意义（P=0.363）；年龄 45～83 岁，平均（66.1±13.4）岁，各年龄组性别亚组间肺癌检出率差异无统计学意义（P＞0.05），女性各年龄组肺癌检出率差异无统计学意义（P=0.522），男性组间差异有统计学意义（P=0.011），随年龄增大肺癌检出率增高。确诊肺癌和癌前病变22例，共23个瘤灶，2个不典型腺瘤样增生，8个原位腺癌，2个微浸润腺癌，10个浸润性腺癌，仅1个为鳞癌；18个行胸腔镜手术切除，瘤灶平均11.4mm，I期肺癌14例（60.9%）。经回顾性分析23个瘤灶均在基线CT上显示，18个位于上叶，4个位于下叶，1个为支气管腔内病灶（见图1）；其中5个瘤灶为实性结节，5个为部分实性结节，13个为非实性密度结节。追查确诊肺癌患者病史，2个男性分别为轻度、重度吸烟者，2例有家族肿瘤史。随访中2例因肺癌死亡（CT检查见图2）。

年龄＜40岁筛查对象中2例女性检出肺癌，手术证实为原位腺癌，2例因其他原因在间隔期确诊为浸润性腺癌（见图3）。

表1 ≥40岁筛查对象不同筛查轮次中各年龄组、性别亚组肺结节检出比较（例）

表2 筛查对象检出阳性结节、结节变化、肺癌及分期（例）

图1 女性，81岁，基线CT显示右上叶前段支气管腔内结节（箭头所示），第二年复查明显增大，支气管镜证实为腺癌

图2 男性，56岁，重度吸烟者，右上叶后段实性结节，大小9mm，基线CT发现后患者未定期复查，因出现胸痛就诊，活检证实鳞癌7个月后死亡

图3 女性，32岁，右上叶非实性结节，间隔16个月后复查增大，手术病理为浸润性腺癌

3 讨论

肺癌筛查的目标人群应当是高危人群，这样可以降低无效筛查和对人群的辐射损害。多数欧美试验和指南将50～75岁和中重度吸烟（≥20包/年）作为主要高危因素。吸烟是肺癌最主要的危险因素，吸烟越多、烟龄越长，患肺癌的风险也越高，即使是戒烟的人群，其风险也高于不吸烟人群；此外，被动二手烟也使得不吸烟人群的风险增高。Kumar等[5]研究显示，亚洲肺癌患者中符合NLST筛查标准的比例与NLST没有差别，表明吸烟仍是亚洲肺癌患者最严重的危险因素。高龄是另一个确定的高危因素，这也在我们男性筛查对象中得到验证，各年龄组男性筛查对象随年龄增长，肺癌检出率随之增高。

但一些研究显示，亚洲人群的高危定义与欧美高危模型存在差别，尤其是后者不吸烟的低危人群。Wu等[2]研究表明NLST标准在台湾是无效的，符合NLST标准的高危组基线仅检出1例肺癌，而使用肺癌家族史、女性两个风险因素则更好地提高了筛查效率。Yi等[3]按照NLST和欧洲的高危标准筛查亚洲人群，高危组与非高危组肺癌检出率和生存率无统计学差异，不吸烟女性中检出的肺癌均为腺癌，77%是部分实性和磨玻璃结节；我们的结果与之相符，本组年龄≥40岁的不吸烟女性，检出的肺癌均为腺癌，大部分为非实性，各年龄组肺癌检出率无统计学差异。40岁以上亚洲女性，肺腺癌患病率高于其他地区，有分析指出这可能与环境中空气污染、通风不良的油烟暴露、被动吸烟及亚洲女性基因突变相关[6]，因此除高龄、吸烟等，还应考虑其他可以量化的高危因素，来确定适合于此类人群的筛查策略。

本组≥40岁者基线筛查时肺癌检出率为1.3%，与国内唐威等[7]报道相符，肺结节检出率约36.2%，略高于一些国内基线筛查的报道。文献分析非随机的队列研究中肺癌检出率往往偏高，其中混杂了病程长短偏倚和过度诊断偏倚，也与筛查对象的选择偏倚及筛查方案相关。本组中筛查对象为医护人员，患病后更倾向于选择手术而非随访，虽然筛查方案中设定非实性结节阳性阈值为8mm，但6例8mm以下非实性结节均在检出后选择手术切除。本组在第4年筛查时肺癌的检出率为0.4%，可能反映了我们的筛查对象真实的肺癌发病率，也与国内文献报道相符合。

腺癌是筛查检出的主要病理类型，早期发现早期治疗可获得良好的效果，其中一些病理亚型在术后无需进行放化疗，以AAH、AIS、MIA为代表，多表现为非实性结节或以磨玻璃为主的部分实性结节。Yankelevitz等[8]研究结果表明，任何大小的纯磨玻璃结节以12个月的间隔进行随访是安全的；Henschke等[9]在筛查中发现，部分实性肺癌均从磨玻璃结节进展而来，提示它们属于肿瘤的不同进程，此类肿瘤也可能为浸润性肺癌，目前临床上尚缺乏统一的处理规范，因此管理非实性结节应谨慎。

回顾分析本组≥40岁筛查对象23个瘤灶，均在基线CT中显示，提示应重视基线筛查及对基线检出肺结节的管理，根据结节的CT形态特征，严格按照相关方案和指南，积极开展多学科协作，确定随访频率和间隔，防止因被检者依从性差而造成诊断延误，但也应减少对良性病变的有创干预。

我们的筛查在单一医疗中心进行且数量较小，因此存在选择性偏倚，需要开展大规模的筛查或联合其他医院来扩展筛查；其次，并非所有的肺结节都选择手术或得到病理证实，因此筛查对象肺癌的患病率仍然未知；由于诊断医生水平导致的漏诊误诊，也需要在更长时间的随访中发现。