老年患者人工髋关节置换术后谵妄与术前睡眠呼吸障碍的相关性分析

于晓燕 陈佳佳 曹志勇 姚坚 宋杰

谵妄为急性脑功能障碍，表现为对周围环境的认知和反应下降，属于意识内容的改变。而术后谵妄是指发生于外科手术后24～72h的谵妄，可表现为认知功能、记忆力、定向力下降，甚至出现错觉、幻觉、语言障碍、攻击行为等。如不及时恰当处理将延长患者的住院时间甚至导致持续性的认知功能障碍。SDB一般是指存在呼吸紊乱、低通气、睡眠中易觉醒，呼吸暂停通气指数＞5次/h，其中阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是常见类型，SDB被认为与冠心病、脑卒中相关[1，2]。同时SDB也被认为是认知功能障碍的危险因素，可以导致心理、注意力、行为异常[3]。本研究对术前存在睡眠呼吸障碍的患者术后发生谵妄的情况进行分析，探讨术后谵妄与睡眠呼吸障碍的相关性，从而为减少术后谵妄的发生以及术前评估提供参考。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2012年6月～2017年12月于本院住院拟于硬膜外麻醉下行人工髋关节置换术的老年患者130例，其中男76例，女54例，ASAⅡ～Ⅲ级。排除标准：既往存在各种原因所致的认知功能障碍；既往存在精神疾病；既往有严重肝肾功能异常；不能配合术前及术后评估。本研究经本院伦理委员会批准，征得受试者知情同意，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法和观察指标 术前收集患者的年龄、性别、受教育程度、个人史、既往相关病史等资料进行临床人口统计学分析。由呼吸科专科医师采用多导睡眠监测仪进行术前睡眠呼吸监测，根据AHI判定是否存在睡眠呼吸障碍，其中AHI＜5为正常，5～20为轻度，21～40为中度，＞41为重度。由麻醉专科医师术中记录患者的手术时间、术中失血量、术中是否出现低血压等情况。由神经内科专科医师采用谵妄评定量表评估患者在手术后24～72h内是否出现谵妄，评分＜19分为无谵妄，19～22分为轻度谵妄，＞22分为严重谵妄，将患者分为谵妄组和无谵妄组。

1.3 统计学方法 采用SPSS 16.0统计软件进行分析，计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，计数资料以频数和百分数表示，组间比较采用χ2检验，采用多因素Logistic回归分析筛选出独立危险因素，计算优势比（OR）和95%可信区间（95%CI），相关性应用Spearman法进行等级相关性分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 谵妄组和无谵妄组人口统计学和术中情况分析130例老年人工髋关节置换术患者中谵妄组56例，其中男33例，女23例，平均年龄（71.35±5.23）岁，长期吸烟25例（44.6%），AHI异常28例（50.0%），手术时间（125±22）min，术中失血量（285±125）ml；无谵妄组74例，其中男46例，女28例，平均年龄（63.76±3.56）岁，长期吸烟20例（27.0%），AHI异常 21例（28.4%），手术时间（103±16）min，术中失血量（210±102）ml。两组相比较，谵妄组患者年龄大，长期吸烟比例高，AHI异常比例高，手术时间长，术中失血多，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 术后谵妄相关危险因素的多变量Logistic回归分析 以表1中P＜0.05的变量为自变量，以术后谵妄为因变量，多变量Logistic回归分析显示AHI异常、年龄、术中失血量、手术时间、长期吸烟是术后谵妄发生的危险因素，见表2。

2.3 AHI与术后谵妄的相关性分析 Spearman相关分析显示，患者的AHI指数与术后谵妄的严重程度呈显著正相关（r=0.741，P＜0.05），AHI指数越高，谵妄评分越高，谵妄程度越重，睡眠呼吸障碍是发生术后谵妄的独立危险因素。

表1 谵妄组和无谵妄组人口统计学和术中资料比较

表2 术后谵妄危险因素的多变量Logistic回归分析

3 讨论

术后谵妄是常见的老年人手术后并发症，发生率高达5%～50%，如不及时处理将导致住院时间延长甚至出现术后认知功能障碍，影响患者的生活质量，发生率的差异主要是因为研究采用的谵妄诊断标准不同以及接受的手术类型不同所致。以往研究认为术后谵妄与年龄、长期饮酒、吸烟、手术时间、输血、麻醉方式、精神病史等有一定的关系，但具体的病因并未明确[4]。目前较为流行的可能发病机制包括应激炎症反应假说和神经递质学说，前者认为术后谵妄的发生与手术过程中的全身炎症反应相关。研究[5]认为患者在手术创伤后，体内的炎症反应加重，炎症介质释放增多引起中枢神经系统的炎症级联反应，炎症反应和免疫反应通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴产生大量的糖皮质激素，糖皮质激素又会加重炎症反应和脑缺血损伤，外周神经内分泌系统可以通过下丘脑—垂体—肾上腺轴激活的神经通路(迷走神经)或通过穿透血脑屏障使得外周炎症介质（C反应蛋白、肿瘤坏死因子和IL-6）传播至中枢神经系统，而手术过程中脑低灌注的出现导致脑局部缺血缺氧，从而触发氧化应激反应。氧化应激是体内的一种保护作用机制，在氧化和抗氧化失衡时，导致活性的氧自由基（O2-、OH、H2O2）和活性氮自由基（NO、NO2、ONOO-)增多，从而产生兴奋性毒性所致的连锁反应，导致细胞凋亡和局部炎症，进而损害细胞膜的功能，形成细胞透明性变性、纤维化，从而进一步引起神经、组织、器官等损伤。近年来研究[6]发现，多种类型的神经递质参与术后谵妄的发生，如胆碱能递质、胺类递质、氨基酸类递质、肽类递质、褪黑素等，胆碱能抑制是术后谵妄发生的最重要假说，研究发现应用抗胆碱能抑制药物能够改善术后谵妄，而在应用抗胆碱能药物后往往存在较高的谵妄发生率,因此在老年患者手术中，减少胆碱能药物的应用可能会减少术后谵妄的发生[7]。有研究认为术后谵妄的发生与术前精神疾病史具有相关性[8]，即考虑与颅内神经递质和代谢改变有关，而本研究为了保证研究顺利进行未纳入有精神病史患者。

随着年龄的增长，SDB在老年人群中越来越常见，但因为以往的认识不足，患者自身并未意识到SDB的危害性。SDB为睡眠过程中出现的呼吸障碍，主要包括睡眠呼吸暂停和低通气综合征，SDB本身可以导致低氧血症和高碳酸血症，长期SDB已经被证实会导致患者的生理基础紊乱，导致炎症反应和氧化应激反应，具体表现为精神不集中、记忆力下降、嗜睡、乏力等，并增加认知功能障碍和发生心脑血管疾病的风险[9]。SDB与心衰具有相关性，潜在的SDB可以增加发生急性冠脉综合征的风险[10]。SDB同时也被认为是高血压、脑卒中的危险因素，因此SDB也受到越来越多的关注。目前研究认为SDB与认知功能障碍相关，如导致注意力、记忆力、计算能力、学习能力下降等，在最近的研究中SDB被认为可能是术后谵妄的潜在危险因素。Flink等[11]研究发现存在严重阻塞性睡眠呼吸障碍患者在膝关节置换手术后会增加谵妄风险，睡眠呼吸障碍是术后谵妄的预测指标；Roggenbach等[12]研究发现在心脏手术患者中，存在OSA患者中发生术后谵妄的概率增高；Lombardi等[13]研究发现患有OSA患者发生急性谵妄后，予以正压通气治疗，症状逐渐缓解，认为OSA与谵妄的发生具有关联性；Leung等[14]对手术患者进行研究，认为术前睡眠紊乱增加术后谵妄的严重程度。本研究通过对患者发生术后谵妄进行多因素回归分析发现，年龄、AHI异常、长期吸烟、手术时间、术中失血量等是术后谵妄发生的危险因素，而通过相关性分析发现，随着AHI指数的升高，谵妄评分也逐渐升高，因此考虑SDB是术后谵妄的独立危险因素。而在本研究中未发现糖尿病、高血压、既往脑卒中等与术后谵妄具有明显相关性。然而目前关于SDB与术后谵妄的具体机制并不明确。慢性OSA时通过血管收缩介质导致内皮损伤，出现NO平衡紊乱、炎症反应、高凝状态，并且增加动脉粥样硬化，这可能导致卒中的发生和血管性痴呆[15]。研究发现[16]SDB导致炎症介质（包括IL-1、IL-6、TNF-α）升高，而这些炎症因子的升高可能导致谵妄的发生，在心脏手术中，体外循环同样诱发炎症反应，导致神经功能的损伤。Patt等[17]研究认为，OSA与术后谵妄的发生可能与IL-1和皮质醇的调节有关。因此认为手术中的全身炎症反应和炎症因子升高可能是SDB导致术后谵妄的原因之一。

然而由于研究样本受限，且研究中心单一，本研究仍存在局限性，并且未对存在睡眠呼吸障碍者干预后进行对比研究，因此下一步还需开展多中心的研究，并且研究术前正压通气干预治疗对存在睡眠呼吸障碍的患者是否有效，以便获得可能减少发生术后谵妄的方法。

综上所述，术前睡眠呼吸障碍是术后谵妄发生的独立危险因素，对患者睡眠呼吸障碍的诊断和干预，有利于减少术后谵妄的发生。