妊娠合并甲减患者LT4治疗剂量与甲功变化相关性研究

徐元春 康程 王细先 游建群 张艳婷 季宇

随着妊娠的进展，母儿对甲状腺激素的需求量不断增加。妊娠合并甲减患者体内甲状腺激素降低会引起胎儿智力发育异常，并可导致流产、早产、胎儿生长受限、妊娠高血压疾病，围产儿的发病率及死亡率很高[1，2]。有研究显示充足的甲状腺激素（LT4）治疗使甲状腺功能恢复正常后，可大大降低这些并发症的发生率[1～3]。说明妊娠期充足的甲状腺激素供应对保证母体及后代的健康至关重要。目前对妊娠合并甲减患者服用LT4治疗后可改善妊娠结局的研究较多[1～3]，但对其甲功变化规律及服用LT4治疗剂量变化趋势及相关性的报道较少。本研究就妊娠合并甲减患者在不同时期服用LT4治疗剂量及甲功变化规律进行研究，现报道如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选择2016年1月～2017年6月在我院建档、产检并分娩的妊娠合并甲减患者90例，年龄23～37岁，平均（27.5±3.3）岁；平均孕周（7.5±3.3）周；初产妇54例，经产妇36例。临床甲减32例作为A组，亚临床甲减58例作为B组。A组32例中，孕前诊断26例，孕期诊断6例；慢性甲状腺炎17例，Grave'S甲亢I131治疗及/或药物治疗后甲减6例，结节性甲状腺肿术后甲减5例，甲状腺癌术后甲减4例。B组58例中，孕前诊断7例，孕期诊断51例；慢性甲状腺炎10例，甲亢药物治疗后亚甲减4例，原发性亚甲减44例。入组标准：单胎；符合临床甲减及亚临床甲减诊断标准，无论甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)是否阳性。排除标准：严重的内外科合并症；严重的妊娠并发症；治疗依从性较差者。两组年龄、孕周、孕产史比较差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。孕前诊断甲减者均甲功控制正常后妊娠。

1.2 诊断标准 甲减的诊断依据血清学指标，表现为血清促甲状腺激素（TSH）水平升高，FT4或FT3水平下降(临床甲减)或正常(亚临床甲减)[4]。如果血清TSH＞10 mIU/L，无论FT4是否降低均按临床甲减处理[4]。TSH正常范围及治疗目标参照中华医学会2012年《妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》[4]：早孕期为 0.1～2.5 mIU/L，中孕期为 0.2～3.0 mIU/L，晚孕期为 0.3～3.0 mIU/L。

1.3 方法 对孕前检查及早孕期（孕6～12周）建册的患者常规进行甲功筛查，一但确诊临床甲减和亚临床甲减，由内分泌科副主任及以上医师制定用药方案，立即给予左甲状腺素钠片(LT4）治疗，根据TSH的升高程度，给予不同的起始剂量：TSH为2.5～5.0mIU/L时，LT4给予25～50μg/d；TSH为5.0～8.0mIU/L时，LT4 给予 50～75μg/d；TSH大于10mIU/L时，LT4给予100μg/d替代。每隔2～4周检测甲功1次。一般最大剂量不超过200μg/d。LT4晨起空腹服用，与孕期维生素、钙剂、叶酸等药物间隔4h。按甲功结果调整用量，以最小有效剂量连续治疗直至分娩，产后如果甲功正常可停止用药。

1.4 观察指标 美国贝克曼库尔特UniCeltm DxI 800全自动化学发光免疫分析仪，荧光免疫分析法检测患者促甲状腺素水平（TSH的参照值为0.49～4.91μIU/ml）。放射免疫法检测患者三碘甲腺原氨酸水平（FT3的参照值为3.85～6.0pmol/L）及游离甲状腺素水平（FT4的参照值为7.9～14.4pmol/L）。

1.5 统计学方法 收集本组所得数据，选用SPSS 19.0统计学软件，计量资料以±s表示，组间相关指标比较采用独立样本t检验，计数资料以n（%）表示，行χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者孕前、孕期及产后服用LT4剂量与TSH变化的比较 A组孕前26例（81.25%）服用LT4，服用剂量为（46.0±21.7）μg/d，B组孕前7例（12.07%）服用 LT4，剂量为（25.0±0.0）μg/d；产后 1～3d A 组30例（93.75%）服用 LT4，剂量为（52.2±33.9）μg/d；B组仅29例（50.00%）服用，剂 量 为（30.4±10.1）μg/d；产后42d A组16例（50.00%）服用，剂量为（43.8±21.9）μg/d，而B组仅6例（10.34%）服用，剂量为（25.0±0.0）μg/d。A组患者在产前、产后发现患病的所占百分比及服药量明显高于B组，差异有统计学意义（P＜0.05）。与B组比较，A组患者所有孕周服用LT4的剂量均较高，差异有统计学意义（P＜0.05），孕前已服用LT4治疗的甲减患者，孕期LT4剂量平均增加为70%～90%。见表1。因两组患者均按照TSH测定值来调整LT4的服用剂量，治疗的目标值孕前及孕早期均＜2.5μIU/ml，孕中、晚期＜3.0μIU/ml，故两组患者孕前、孕期及产后TSH值虽有差异，但均无统计学意义（P＞0.05）, 见表1。

2.2 两组患者不同阶段FT4及FT3变化的比较与B组比较，A组患者仅在产后42d的FT4、FT3值较高（P＜0.05）,其余各阶段差异均无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

2.3 两组患者服用LT4剂量与血清TSH、FT4和FT3水平的变化规律 随着孕周的增加，两组患者服用LT4的剂量均增加。孕前至孕22周变化较大，A组剂量从（46.0±21.7）μg/d增至孕22周的（85.0±43.3）μg/d，B 组剂量从（25.0±0.0）μg/d增至（41.9±18.3）μg/d。两组患者孕22～37周均保持稳定，波动不大，A组平均剂量波动在81.5～89.6μg/d，B组平均剂量波动在41.9～48.8μg/d。产后均下降。见表1。

A组TSH从孕前的（4.7±2.5）μIU/ml降至孕14周的（2.3±1.6）μIU/ml，B 组 TSH从孕前的（3.1±0.4）μIU/ml降至孕14周的（2.8±1.2）μIU/ml。随后孕期两组TSH基本稳定，A组平均值波动在1.6～2.2μIU/ml，B组波动在2.0～2.7 μIU/ml。产后均有所增加，见表1。孕前及孕早期，LT4初始剂量越高，后续需要的剂量也越高。但两组患者在不同阶段服用LT4剂量的增幅变化一致，同时，TSH值较为恒定，描绘出的曲线形态一致。同样发现FT4和FT3也呈此趋势，见表2。提示在各个阶段两组患者服用LT4的增量、血清TSH、FT4和FT3水平变化规律比较差异不显著（P＞0.05），见图 1a、1b。

2.4 两组患者不良妊娠结局的比较 两组患者的不良妊娠结局发生情况比较无明显差异(P＞0.05), 均未出现死胎、死产、新生儿窒息、死亡等不良妊娠结局,见表3。

表1 两组甲减患者不同阶段LT4用量及TSH水平变化的比较（±s）

表1 两组甲减患者不同阶段LT4用量及TSH水平变化的比较（±s）

孕周 LT4（μg/d） t P TSH（μIU/ml） t P A组 B组 A组 B组孕前 46.0±21.7 25.0±0.0 3.987 0.001 4.7±2.5 3.1±0.4 1.449 ＞0.05早孕 59.7±28.9 25.7±18.1 4.428 ＜0.001 2.4±1.6 3.0±3.5 -1.804 ＞0.05孕14周 71.9±38.5 34.1±22.2 3.63 0.001 2.3±1.6 2.8±1.2 -1.484 ＞0.05孕18周 77.2±44.7 34.0±16.4 3.627 0.002 2.0±1.9 2.7±1.3 -1.4 ＞0.05孕22周 85.0±43.3 41.9±18.3 3.919 0.001 1.9±1.9 2.6±1.2 -1.466 ＞0.05孕26周 89.6±48.6 47.3±19.4 3.359 0.004 2.1±3.0 2.4±0.9 -0.38 ＞0.05孕30周 81.5±46.3 48.7±21.1 2.795 0.012 1.6±1.4 2.0±1.1 -1.263 ＞0.05孕33周 86.1±48.2 48.6±22.1 2.973 0.008 1.7±1.4 2.0±1.1 -0.974 ＞0.05孕37周 89.9±50.1 48.8±22.1 3.403 0.003 2.2±1.9 2.2±1.3 0.107 ＞0.05产后 1～3d 52.2±33.9 30.4±10.1 2.765 0.011 3.8±1.7 3.1±2.1 1.138 ＞0.05产后 42d 43.8±21.9 25.0±0.0 3.426 0.004 3.4±1.2 2.6±1.5 1.562 ＞0.05

表2 两组甲减患者不同阶段FT4及FT3水平变化的比较（pmol/L，±s）

表2 两组甲减患者不同阶段FT4及FT3水平变化的比较（pmol/L，±s）

孕周 FT4 t P FT3 t P A组 B组 A组 B组孕前 11.4±5.0 12.0±1.2 -1.870 ＞0.05 4.3±0.9 4.8±0.5 0.705 ＞0.05早孕 11.4±3.6 9.7±1.3 1.846 ＞0.05 4.6±0.7 4.5±0.8 0.187 ＞0.05孕14周 10.0±3.4 9.9±1.4 0.172 ＞0.05 4.5±0.8 4.6±0.4 -0.394 ＞0.05孕18周 9.8±3.5 9.2±1.2 0.661 ＞0.05 4.3±0.7 4.4±0.5 -1.059 ＞0.05孕22周 9.1±3.1 8.3±1.0 1.004 ＞0.05 4.2±0.6 4.2±0.4 0.016 ＞0.05孕26周 8.4±2.6 8.5±1.1 -0.112 ＞0.05 3.9±0.7 4.0±0.5 -0.886 ＞0.05孕30周 8.8±2.8 8.3±1.0 0.755 ＞0.05 3.9±0.5 3.9±0.4 0.187 ＞0.05孕33周 8.8±3.0 8.4±1.0 0.720 ＞0.05 4.0±0.6 3.8±0.4 1.246 ＞0.05孕37周 8.5±3.1 8.2±1.5 0.492 ＞0.05 3.9±0.6 3.6±0.5 1.824 ＞0.05产后1～3d 10.6±4.5 8.0±1.8 1.948 ＞0.05 3.8±1.2 3.4±0.4 1.453 ＞0.05产后 42d 12.5±4.0 9.6±1.7 2.684 0.012 5.6±0.9 4.4±0.9 3.577 0.001

图1 a A组LT4剂量与血清TSH、FT4和FT3水平的变化

图1 bB组LT4剂量与血清TSH、FT4和FT3水平的变化

表3 两组不良妊娠结局的比较[n（%）]

3 讨论

健康的孕妇通过下丘脑-垂体-甲状腺轴的自身调节可增加内源性甲状腺激素的产生和分泌。母体对甲状腺激素需要量的增加发生在孕4～6周，以后逐渐升高，直至孕20周达到稳定状态，持续保持至分娩[2,5]。胎儿甲状腺于孕10～12周开始形成，孕18～20周胎儿的下丘脑-垂体-甲状腺轴开始形成并分泌TSH，随着TSH浓度的增加T4的水平开始增高，故孕12周以前(孕早期)胎儿甲状腺激素完全依赖母体供应[2]。

临床甲减患者孕前应给予LT4使甲功恢复正常后再妊娠。治疗的目标值为血清TSH＜2.5mIU/L[4]。妊娠后LT4的剂量大约需要增加30%～50%[4,5]，有文献报道需要增加达70%或更高[6]，甲状腺切除和I131消融治疗引起的临床甲减可能需要更大剂量[6,7]。我们的研究支持此观点。临床甲减患者在孕前、孕期各个阶段及产后LT4剂量均高于亚临床甲减患者，随着孕周的增加临床甲减和亚临床甲减患者服用LT4的剂量均增加。孕前至孕22周变化较大，孕22～37周均保持稳定，产后下降，与文献报道一致[2,5]，这可能与孕20周后胎儿甲功已经可逐渐满足自身需求,且母体甲功已达到相对稳定的水平有关,故孕20周后对甲功的监测周期可逐渐延长。

临床甲减和亚临床甲减的患者均按照TSH检测结果来调整LT4剂量，治疗的目标值一致[4]，所以两者甲功及LT4剂量变化趋势差异不大，这与文献一致[2,5]。本研究孕前接受治疗的甲减患者，孕期LT4治疗剂量平均增加为70%～90%。因妊娠期甲减对甲状腺激素的需求量增加是妊娠所致，所以妊娠期甲减孕妇产后LT4剂量可降至孕前水平或停用，并在产后6周复查血清TSH水平，调整LT4剂量。

本研究中两组患者均未出现不良妊娠结局，且比较差异无统计学意义（P＞0.05）。这可能与所有患者均接受了LT4的替代治疗，改善了妊娠结局有关。由于我们缺乏本单位及地区的妊娠期(早孕、中孕、晚孕期)特异的血清甲功指标参考值，按照2012中华医学会《妊娠及产后甲状腺疾病诊治指南》及美国ATA标准可能会导致对亚临床甲减的过度诊断[3,8]，从而将部分正常孕妇纳入患病组，可能导致分析偏倚。2017年美国ATA重新制定关于妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南[9]，将孕期TSH值正常范围定为4mIU/L，但该标准是否适合我国妊娠合并甲状腺疾病患者仍有待商榷。本研究病例数较少，应在今后的工作中进行大样本前瞻性随机对照研究，并进行本地区妊娠各期甲状腺功能参考值的设定，使得诊断及治疗更精准。