天麻钩藤饮与钙通道阻滞剂在预防性治疗偏头痛疗效对比的Meta分析❋

蔡银河，鲁 可，孙伟鹏，吴智兵

(1.广州中医药大学第一临床医学院，广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院脑病科，广州 510405)

偏头痛(migraine)是临床常见的慢性神经血管性疾病，全球发病率高达14.7%，呈周期性发作的偏侧搏动性头痛，常因情绪激动、劳倦、女性经期等因素诱发，严重影响患者的工作和学习，重者可导致患者罹患抑郁症或焦虑症[1-2]。现阶段偏头痛没有完全治愈的措施，钙通道阻滞剂常用于偏头痛间歇期的预防性用药，其中氟桂利嗪广泛应用于偏头痛的预防治疗，效果确切，虽然不良反应较其他偏头痛治疗药物少，但依然有恶心呕吐、头晕失眠等副作用，并有1%～8%的患者可出现耐受现象[3]。因此，在保证疗效的基础上，探讨最安全、最大限度地预防并缓解偏头痛及其伴随症状的预防性治疗方法是当前的热点问题[4]。天麻钩藤饮能平肝潜阳、补益肝肾，广泛应用于偏头痛的治疗，在缓解疼痛和远期疗效中均有显著表现，且不良反应少。但单个研究存在质量较低、样本量偏小等问题，难以有效评价天麻钩藤饮治疗偏头痛的疗效及安全性。因此，本研究系统评价天麻钩藤饮与钙通道阻滞剂比较预防性治疗偏头痛的疗效及安全性，为临床实践提供可信度。

1 资料与方法

1.1 纳入和排除标准

根据PICOS(Participants: 研究对象；Intervention：干预措施；Control:对照；Outcome：结局指标；Study design：研究类型)原则，纳入符合以下标准的文献。纳入标准：研究对象基线为偏头痛患者，有具体的诊断标准，如符合国际头痛协会(IHS)1998年及2004年拟定的诊断标准等，不限性别、年龄、病程和种族；干预措施为单纯天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛，有明确的剂量和疗程；对照组为单纯钙通道阻滞剂预防性治疗偏头痛，有明确的剂量和疗程；结局指标为总有效率和不良反应；研究类型为随机对照研究(RCTs)，不论采取盲法与否仅限中英文。排除标准：非临床研究文献，如动物实验、综述、病例报道等；重复发表的文献；文献中数据不全且混乱的研究。

1.2 检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane library、中国知网、维普、万方数据库和CBM。文献检索仅限于中英文，英文检索词为Migraine和tianma gouteng yin 或tianma gouteng tang或 tianma gouteng decoction或TGY，中文检索词为(天麻钩藤饮OR天麻钩藤颗粒OR天麻钩藤汤)AND偏头痛，检索时间为自建库至2017年4月9日。

1.3 资料提取

按照PRISMA流程图，由2位研究者根据纳入排除标准独立筛选文献并相互核对，有异议的文献则与第三位研究人员协商讨论解决。用事先设计的EXCEL资料提取表提取信息，内容包括纳入研究的基本信息(包括作者和发表时间等)，研究对象的基本情况(性别、平均年龄、平均病程)，试验和对照组方法(2组的样本量、疗程及治疗方法)，总有效率和不良反应的数据，文献的质量评价和研究方法学信息。

1.4 文献评价

根据Cochrane Handbook 5.0.1 RCT 偏倚风险评估工具[5]评价纳入研究的偏倚风险。评价纳入文献的随机方法、分配是否隐藏、盲法、结果数据的完整性(包括干预前基线水平是否一致，有无退出/失访的报道和理由，是否进行了ITT意向分析)、选择性报告研究结果(对死亡等安全性问题、阴性结果是否进行报道)和其他偏移来源(包括基线不平衡，试验提前终止等)，每项评价结果分为低风险、不清楚和高风险。针对每篇纳入文献，由2位评价者独立进行方法学质量评价，如遇分歧讨论解决。

1.5 统计学方法

采用Stata 14软件对纳入研究进行Meta分析，用TSA v0.9软件进行试验序贯分析(TSA)[6]。在总有效率的Meta分析中，采用相对危险度(RR)合并其统计量，各效应量分别给出95%可信区间(CI)。采用χ2进行异质性检验，若P≥0.05，I2≤50%则按固定效应模型进行Meta分析；若P<0.05，I2>50% 则采用随机效应模型进行Meta分析。通过亚组分析探讨研究特征(钙通道阻滞剂种类及剂量的不同、患者有无中医辨证、疗程长短及随访时间)对总有效率的影响，并分析产生异致性的原因。采用Egger和Begg检验检测发表偏倚，若存在发表偏倚，采用非参数剪补法估计发表偏倚对研究结果的影响。采用敏感性分析检验结果的稳定性。随后对研究结果进行实验序贯分析(TSA)，最后对研究过程中出现的不良反应作一般描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

图1显示，共检出相关文献共270篇，中文数据库255篇，英文数据库15篇。其中CNKI 112篇，VIP 41篇，CBM 44篇，万方 58篇，PubMed 0篇，The Cochrane Library 15篇。剔除重复文献125篇，阅读题目和摘要初筛排除124篇，剩余21篇可能纳入研究，下载全文复筛剔除11篇，最终纳入定量合成Meta分析的文献10篇[7-16]，共900例患者。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究试验的基本特征

表1显示，最终纳入10篇[7-16]符合标准的RCT文献，包括期刊论文9篇[7-12,14-16]，会议论文1篇[13]，且都是中文文献，发表时间为2008～2016年，所有病例均来自中国。共纳入900例样本量，其中试验组492例，对照组408例。对照组6篇文献[7-12]使用氟桂利嗪胶囊治疗偏头痛，疗程2～4周；4篇文献[13-16]使用尼莫地平治疗偏头痛，疗程3～8周。有4篇文献[8、10、14-15]研究对象经中医辨证属肝阳上亢型偏头痛，其余文献未进行中医辨证。有3篇文献[11-12、14]报告了不良反应。

2.3 纳入研究的质量评价

①随机序列的生成及分配隐藏方法：纳入的10篇文献均提及“随机”但都未描述具体的随机方法，同时所有试验均未提及分配隐藏；盲法的应用：纳入研究均未交代是否使用盲法；结果数据的完整性：7个纳入文献[7-10、12-14]报告疗程结束后进行了随访，但未具体报告脱落人数和理由，其余研究未记录；选择性报告偏倚及其他偏移来源，1项研究[11]可能存在选择性报告偏倚，其余研究均无选择性报告偏倚；所有文献均无有其他偏倚来源。

表1 纳入研究试验的基本特征

表2 纳入研究的方法学质量评价

图2 单纯应用天麻钩藤饮与偏头痛治疗总有效率风险关系森林图

2.4 单纯天麻钩藤饮对比钙通道阻滞剂治疗偏头痛总有效率的Meta分析

图2显示，共有10个研究[7-16]纳入分析，共900例样本量，研究间存在同质性(I2=0%，P=0.706)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示与钙通道阻滞剂比较，天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛的总有效率增加31%[RR=1.31，95%CI(1.22，1.40)，P<0.001]。

2.5 亚组分析

表3显示，以钙通道阻滞剂种类及剂量的不同、疗程长短、随访时间、患者有无中医辨证4个特征进行亚组分析。结果显示，天麻钩藤饮在除120 mg/d尼莫地平亚组和5周疗程亚组的其他亚组中总有效率均有增加，差异有统计学意义(P<0.05)。每个亚组分析都各有10个研究[7-16]纳入分析，共900例样本量，研究间存在同质性(I2=0%，P=0.706)，并采用固定效应模型进行合并分析。进一步分析异质性来源，应用天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛在5 mg/d氟桂利嗪胶囊亚组[8-9]中存在异质性(I2>50%)，其余亚组不存在异质性(I2≤50%)。

表3 天麻钩藤饮与钙通道阻滞剂相比预防性治疗偏头痛亚组分析的结果

注：PZ值为统计学P值，PI值为异质性P值，PD值为亚组差异P值；-为无此项数值。

2.5.1 按钙通道阻滞剂种类及剂量亚组分析结果 Meta分析结果显示，单纯天麻钩藤饮治疗偏头痛对比5 mg/d[8-9]、10 mg/d[7、10-12]氟桂利嗪胶囊或60 mg/d尼莫地平[14-16]总有效率均有增加(P<0.0001)，其中，对比5 mg/d氟桂利嗪胶囊治疗的效果最佳[RR=1.382(1.157,1.650)，P<0.001]。但当对照组为120 mg/d尼莫地平[13]时，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.5.2 按疗程(周)亚组分析结果 Meta分析结果显示，单纯天麻钩藤饮治疗偏头痛在除5周疗程[13]外治疗总有效率均有增加(PZ<0.05)，其中以3周疗程[9、14]总有效率增加的幅度最高[RR=1.480(1.228,1.785)，Pz<0.001]。同时，疗程为8周[15-16]时，总有效率增加最少[RR=1.210(1.061,1.379)，P<0.05]。可见，不论疗程长短，天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛的疗效均优于钙通道阻滞剂，但长疗程的总有效率增加幅度较短疗程的少，提示天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛的疗效可能存在耐受现象。

2.5.3 按随访时间长短亚组分析结果 在远期疗效(随访时间大于6个月)[7、9-10、12-14]的Meta分析中，单纯天麻钩藤饮治疗偏头痛的总有效率增加34%[RR=1.335(1.220,1.461)，Pz<0.001]。在短期疗效(随访时间不足6个月)[8、11、15-16]中，单纯天麻钩藤饮总有效率增加27%(RR=1.266(1.143,1.403)，Pz<0.001)。可见，不论远期疗效还是近期疗效，单纯天麻钩藤饮的疗效均优于钙通道阻滞剂，又以远期疗效最佳。

2.5.4 按患者有无中医辨证亚组分析结果 Meta分析结果显示，单纯天麻钩藤饮治疗肝阳上亢型偏头痛患者[8、10、14-15]和未经辨证的患者[7、9、11-13、16]治疗总有效率均有增加(Pz<0.001)，其中对未经辨证的偏头痛患者[9、14]疗效增加幅度较高[RR=1.333，(1.213,1.464)，Pz<0.001]。

2.6 发表偏倚和敏感性分析

图3、4显示，天麻钩藤饮与钙通道阻滞剂比较预防性治疗偏头痛的Egger检验(P=0.074>0.05)和Begg检验(P=0.05)存在发表偏倚，且漏斗图对称性较差，Egger检验图截距为4.22(1.68,6.76)，斜率为-0.20。剪补法合并效应RR=1.279[95%CI(1.198，1.365)]，结果未发生逆转，提示此Meta分析的结果比较稳定。对纳入的研究逐个剔除进行敏感性分析后，剔除前后结果变化不大，未发生逆转，说明整个研究结果较为可信。

图3 单纯天麻钩藤饮对比钙通道阻滞剂预防性治疗偏头痛发表偏倚漏斗图

图4 单纯天麻钩藤饮对比钙通道阻滞剂预防性治疗偏头痛Egger检验结果

图5 天麻钩藤饮对比钙通道阻滞剂预防性治疗偏头痛总有效率的试验序贯分析

2.7 试验序贯分析

设定I类错误概率为α=0.05，II类错误概率为β=0.2，以样本量为期望信息值(required information size，RIS)对总有效率进行序贯分析。根据天麻钩藤饮与钙通道阻滞剂比较预防性治疗偏头痛总有效率的Meta分析结果显示，合并相对危险度减少率-31%，对照组阳性事件发生率70.59%。对10项研究进行序贯分析如图5所示，累计的Z值(Z-curve)在纳入第1个研究[12]后即穿过了传统界值和TSA界值，虽未达到RIS但不需更多的试验证明，提前得到肯定的结论。之后纳入的研究均穿过了传统界值和TSA界值，进一步说明天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛能有效提高总有效率。

2.8 不良反应

纳入的10个研究中，有3篇文献报道了不良反应[11-12、14]。其中祝华君等[12]研究中治疗组和对照组都未见不良反应。杨琦先等[11]、王彦芹等[14]研究中均报道了治疗组出现的不良反应，主要为血压下降3例,血糖升高1例以及面部一过性潮红1例。可见治疗组不良反应较轻微，患者较容易耐受，发生率为3.1%(5/161)。王彦芹等[14]研究中报道了对照组出现的不良反应，主要表现为2例血压下降，3例头痛加重，1例皮肤刺痛，1例胃肠道出血，2例血糖升高，对照组不良反应较严重，可使病情加重而不易耐受，发生率为7.5%(9/120)。结果显示，应用天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛不良反应比西药少，耐受性好。

3 讨论

偏头痛也叫偏头风，多发于25～55岁的人群，约有6%～8%的男性和16%～18%的女性患有偏头痛[17]。中医认为其病因不过外感和内伤两种，且病多兼风、痰、瘀。头为诸阳之会，六腑清阳之气，皆上注于头，因此外感六淫邪气上犯颠顶而阻遏清阳，内伤诸疾则致气血逆乱、痰瘀互结[18]。天麻钩藤饮具有清热平肝、潜阳息风之效，而现代药理研究表明其能加快脑血流流速并降低阻力，对脑血流量有良性调整作用，调节血管弹性[10、19]。临床上，天麻钩藤饮以其疗效显著、副作用少、费用低廉等优势被广泛用于偏头痛的治疗[15]。

Meta分析结果表明，与钙通道阻滞剂比较，天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛总有效率增加31%，试验序贯分析(TSA)进一步说明，天麻钩藤饮能提高预防性治疗偏头痛的总有效率。亚组分析结果显示，一是应用天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛在除120 mg/d尼莫地平亚组和5周疗程亚组的其他亚组中均增加了总有效率，差异有统计学意义(P<0.05)；二是应用天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛在疗程为3周时的总有效率最高，在疗程为8周时总有效率最低(P<0.05)，提示天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛疗效可能存在耐受现象；三是应用天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛具有较好的长期疗效；四是天麻钩藤饮预防性治疗肝阳上亢型偏头痛的总有效率较没有辨证的患者疗效较低。这些都为天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛的疗效优势提供了理论依据。但与此优势并存的一些问题也在系统评价过程中凸显出来。

首先，各研究方法学质量普遍较低，原因可能是偏头痛作为一种反复发作的慢性疾病，患者入院时间分散，难以进行统一的随机分组和设计盲法，且中药汤剂与钙通道阻滞剂的差异也容易造成盲法的破坏；同时，各研究的诊断和疗效标准不一，中医证型、钙通道阻滞剂、疗程和随访时间等因素的不同又可能造成发表偏倚；其次，从理论或临床实践出发，天麻钩藤饮更适用于肝阳上亢型偏头痛患者，对于其他证型的疗效如何尚不得知，而现有研究并未区分其对不同中医证型的治疗疗效。同时本研究发现，天麻钩藤饮治疗偏头痛的疗效可能存在耐受现象，且其对肝阳上亢患者的疗效较未经辨证的患者低，因此难免对临床决策产生影响甚至误导；再次，众多研究集中于天麻钩藤饮与钙通道阻滞剂相比的疗效优势，并未分析不同疗法的经济因素。偏头痛作为一种慢性疾病，若长期服用西药经济花费不菲，而中医药以简便效廉为特色，此经济优势同样不可忽视；最后在电子检索中发现，虽然检出文献有200多篇，但最终纳入文献的数量少且都是中文文献，有关天麻钩藤饮治疗偏头痛的英文文献极其罕见。这可能是由于检索词不够具体造成了过度检索；同时检索语言限制为中英文，可能造成了其他语言的漏检所引起的。

综上所述，天麻钩藤饮预防性治疗偏头痛的疗效优于钙通道阻滞剂，可作为偏头痛患者长期预防性治疗的重要手段之一，具有较好的长期疗效，不良反应较少。尽可能开展大样本、高质量、长期随访的RCT，以期系统评价后作为可靠证据已进一步指导临床治疗。