糖皮质激素对肺部感染的住院患者治疗获益的Meta分析

张晟肇 张卫东 王慧 李潇 王国团

肺部感染是临床常见的呼吸系统疾病，指各类病原体(细菌、病毒、真菌等)引起的气管-支气管和肺实质的感染，以感染性肺炎最常见，其中感染性肺炎主要包括社区获得性肺炎和医院获得性肺炎[1]。肺部感染常见致病菌主要是[2-3]肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、需氧革兰阴性杆菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、嗜肺军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体等。治疗以抗菌药物对因治疗为主，加平喘化痰对症辅助治疗[4]。

在对我院2014年住院患者肺部感染的用药合理性进行相关数据的采集和分析后，发现吸入用布地奈德混悬液、甲泼尼龙针等糖皮质激素类药物应用频率过高，需采用 Meta分析方法评价糖皮质激素在肺部感染住院患者中的疗效，重新制定相关临床用药方案，促进临床合理用药。

资料和方法

一、纳入与排除标准

1. 研究设计： 糖皮质激素在肺部感染中的治疗效果的随机对照试验，发表和未发表的全文和摘要均被纳入。语种限制为中、英文。无论是否采用盲法但平行交叉实验不予纳入。

2. 研究对象： 第一诊断为肺部感染的成人住院患者。主要为社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)和医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)的患者。

3. 干预措施： 试验组给予糖皮质激素治疗，对照组给予一般治疗(包括不治疗、安慰剂治疗、支持治疗等)。但同时接受的其他治疗(如抗菌药物治疗等)应相同。给药时间、疗程、剂量等不限。

4. 结局指标： 可以是定性描述临床表现，也可以是定量表述各种临床表现的发生率。

5. 排除标准： ①回顾性分析、综述及病例报道；②无法获得全文且无详细摘要的文献或无法提取数据的研究；③重复发表的文献、综述评论或讲座等；④18岁以下患者。

二、检索策略

计算机检索PubMed、Ovid、EMbase和The Cochrane Library、知网(CNKI)、万方数据、CBM，筛选国内外采用糖皮质激素治疗肺部感染方案和一般治疗方案比较疗效的RCT，并追溯其参考文献。检索时限截至2017年2月。英文检索关键词为“steroids, glucocorticoids, hydrocortisone, prednisone, budesonide, cortisol, corticosteroids, methylprednisolone, dexamethasone, community-acquired pneumonia, hospital-acquired pneumonia, pneumonia”。中文检索关键词为“糖皮质激素、类固醇、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松、地塞米松、布地奈德、社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、肺炎、肺部感染”。

三、文献筛选、资料提取和质量评价

由2位研究者独立筛选文献、提取资料并评价质量。首先阅读标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的试验后，对可能符合标准的文献阅读全文，以确定是否符合纳入标准，之后进行质量评价和数据提取，并交叉核对，存在意见分歧时与第三位研究者讨论决定纳入与否。

纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane Reviewer Handbook 5.1.0随机对照试验的6条质量评价标准进行评价：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③对研究对象、治疗方案实施者、研究结果测量者采用盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告研究结果；⑥其他偏倚来源。采用Jadad改良的评分标准，即：①随机序列的产生：恰当(2分)；不清楚(1分)；不恰当(0分); ②随机化隐藏：恰当(2分)；不清楚(1分)；不恰当(0分)；未使用(0分); ③盲法：恰当(2分)；不清楚(1分)；不恰当(0分);④撤出与退出：描述了撤出或退出的数目和理由(1分)；未描述撤出或推出的数目和理由(0分)。

四、统计学方法

采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用比值比(OR)及其95%CI作为效应量，计量资料采用加权均数差(WMD)及其95%CI作为效应量。首先对纳入研究进行异质性检验(Q检验)，若各研究结果间无异质性(P≥0.1)，则选择固定效应模型进行Meta分析；各研究结果间存在异质性(P<0.1)，则分析产生异质性的原因。若各研究结果间存在统计学异质性而无临床异质性，采用随机效应模型进行Meta分析。

若各研究结果间异质性过大或异质性来源不明时则行描述性分析。若因纳入研究的方法学质量不一而导致存在明显统计学异质性时，可剔除低质量研究行敏感性分析。Meta分析结果采用森林图呈现。

结 果

一、文献检索结果

供检索到文献972篇，经逐层筛选后，最终纳入8个RCT[5-12]。文献筛选流程及结果见图1，纳入研究的质量评价及基本特征见表1，2。

图1 文献筛选流程及结果

表1 文献质量评价

二、Meta分析结果

1. 糖皮质激素治疗与CAP患者病死率分析： 纳入的8篇文献均含有糖皮质激素治疗组与对照组的病死率的相关数据。对这8篇文献提取数据进行分析，总样本量为1 623例，治疗组与对照组例数分别为808例和815例。文献之间异质性较小(P=0.36，I2=9%)，采用固定效应模型分析的结果显示糖皮质激素对于CAP患者的病死率无明显影响(OR=0.75，95%CI为0.49～1.14，P=0.18)，见图2。

图2 糖皮质激素与CAP病死率的Meta分析

表2 检索文献基本信息分析

之后对重症与未区分重症CAP进行亚组分析，8篇中有5篇文献的研究对象为重症CAP患者[6-8，10-11]。分析结果表明，文献间异质性较小(P=0.52，I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果可得糖皮质激素治疗可以降低重症CAP患者的病死率(OR=0.36，95%CI为0.17～0.75，P=0.007)，见图3。说明重症CAP患者可从糖皮质激素治疗中获益。另外3篇未区分严重程度的文献[5，9，12]分析结果显示，糖皮质激素治疗对于病死率没有显著的影响(OR=1.13,95%CI为0.67～1.93，P=0.64)，文献之间异质性较小(P=0.94，I2=0%)，见图4。

图3 糖皮质激素与重症CAP病死率的Meta分析

图4 糖皮质激素与未区分重症CAP病死率的Meta分析

2. 糖皮质激素与平均住院日的Meta分析： 8篇纳入文献中，共有3篇报道了糖皮质激素组与对照组的患者的平均住院日[5-6,11]，同质性检验显示各研究间异质性较小(P=0.31，I2=15%)，故采用固定效应模型合并分析，结果显示，糖皮质激素组与对照组相比，患者平均住院日缩短(WMD=-1.92，95%CI为-3.00～-0.84)，差异有统计学意义(Z=3.48，P=0.0005)，见图5。

图5 糖皮质激素对CAP患者平均住院日影响的Meta分析

3. 糖皮质激素治疗对CAP患者出现高血糖发生率的Meta分析： 被纳入研究中，有4篇文献描述了糖皮质激素治疗CAP患者出现高血糖的发生率。结果表明，糖皮质激素的治疗增加了CAP患者出现高血糖的发生率(OR=2.35,95%CI为1.74～3.16，P≤0.00001)，文献的异质性较小(P=0.84，I2=0%)，见图6。

图6 糖皮质激素治疗对CAP患者出现高血糖发生率的Meta分析

4. 发表偏倚: 漏斗图显示所有文献分布基本对称，见图7，表明没有明显的发表偏倚。

图7 8篇文献的发表偏倚漏斗图

讨 论

当肺部感染发生时，循环促炎细胞因子和内分泌系统会发生复杂的相互作用。促炎细胞因子应答的特点是肿瘤坏死因子 -α(tumor necrosis factor- α, TNF-α)随着白细胞介素(interleukin,IL)-1β 和 IL-6 的上升而短时急剧升高。随后抗炎细胞因子 IL-10(其可以抑制巨噬细胞和中性粒细胞产生)数量上升，开始抗炎应答以防止出现炎症反应失控[17]。糖皮质激素具有抑制免疫应答、抗炎、 抗毒、抗休克及调节体液平衡等作用。在炎症反应中，糖皮质激素可抑制各种炎症因子的产生、释放及受体表达，也可以直接抑制免疫细胞及炎症细胞功能[18]。虽然中美两国的CAP指南都没有推荐糖皮质激素常规应用于CAP患者[19-20]，但肺部感染常会存在过度的炎症反应，过度的炎症反应不仅会导致局部的肺损伤还会导致全身各脏器功能损害，从而使 CAP 的病程大大加长，使患者的身体痛苦和治疗费用双重增加[21]，因此抗感染治疗之外，抗炎治疗也成为了临床关注的重点。

本Meta分析结果显示：在治疗肺部感染时，糖皮质激素对于病死率并没有显著的效果；但对于重症CAP患者，糖皮质激素可以降低患者病死率，此结果符合另外两项Meta分析的结果[13-14]；平均住院日方面，糖皮质激素可显著降低平均住院日，值得一提的是，对于重症CAP患者，根据Salih等[15]的Meta分析结果显示，重症CAP患者在平均住院日上也可以明显获益；在治疗肺部感染时，上述分析结果表明糖皮质激素可明显增加CAP患者需要用胰岛素干预的高血糖的发生率，建议临床上应考虑糖尿病患者禁用或结合利弊分析慎用糖皮质激素。

本文的局限性：①对于肺部感染的定义多数为感染性肺炎，且感染性肺炎主要包括社CAP与HAP，而由于未检索到HAP相关的随机对照试验(RCT)文献，故纳入的RCT的研究对象均为CAP患者，会使分析的全面性和普适性受到影响；②由于平均住院日的分析仅有三项研究纳入，且纳入患者数较少，可能需要在临床上需要更多的研究结果来进行进一步评价；③分析结果所采用的指标(病死率、平均住院日、高血糖发生率)是因为纳入研究中，这些指标为部分研究的共有指标，但治疗获益不应只关注上文的分析指标，故文中所分析的指标对于治疗获益的表明不算全面；④以上研究均为国外的文献，并没有中国患者纳入其中，这一结果是否符合中国国情还需谨慎对待；⑤由于检索文献语种为中英文，且笔者可获得全文的途径有限，可能造成有相关研究的遗漏；⑥纳入研究的8篇文献在进行时间、地点、所用激素种类、治疗疗程等方面都存在差异，可能对合并后的分析结果的科学性和严谨性造成影响。

综上所述，对于住院肺部感染患者，糖皮质激素治疗可使重症CAP患者明显获益，包括病死率和平均住院日，但同时可能有造成高血糖的风险，应限定在符合重症CAP标准，如呼吸衰竭或血流动力学不稳定[16]的非糖尿病患者中使用。