肝素抗凝治疗对COPD合并肺心病患者凝血及肺动脉压影响的相关性分析

凌刘 付娟娟

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary, COPD)为临床常见病、多发病[1-2]，受环境污染加重、人口老龄化等因素影响，我国COPD发病率及死亡率均呈逐年上升趋势，COPD合并肺心病发生率也显著提升[3]。由于COPD多伴随持续的气道炎性反应，患者外周血肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、白细胞介素-1β(interleukin-1 β, IL-1β)等炎症介质水平明显上升，又会影响凝血功能，故急性发作期COPD合并肺心病患者多存在凝血功能异常，有报道证实加用低分子肝素治疗有助于提升此类患者疗效[4-5]。基于此，本研究重点探讨了肝素抗凝治疗急性加重期COPD合并肺心病后凝血功能指标与肺动脉收缩压(pulmonary arterial systolic pressure, SPAP)、动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen, PaO2)、动脉血二氧化碳分压(arterial partial pressure of carbon dioxide, PaCO2)变化的相关性，报道如下。

资料与方法

一、一般资料

纳入2016年1月至12月于我院接受治疗的急性发作期COPD合并肺心病患者60例。纳入标准：参考2014《慢性阻塞性肺疾病全球倡议》(GOLD)相关标准[6]确诊为COPD，并处于急性加重期；经心电图、心脏超声等检测方案确诊为慢性肺心病心力衰竭，符合《内科学》(第7版)中慢性肺心病诊断标准[7]。排除标准：肺切除术史、原发性心脏病、心肌病、缩窄性心包炎、慢性肝脏病史患者；预期寿命<12月患者；除COPD、肺心病外，尚有其它因素可能导致肺动脉高压的患者；近期应用激素及抗凝药物患者；未控制的高血压患者；相关药物过敏患者；合并血液系统疾病等可能导致凝血功能障碍的患者。

采用随机数字表法将患者均分为两组，观察组30例，男21例、女9例，年龄51～83岁，平均(72.4±10.3)岁；对照组30例，男23例、女7例，年龄52～84岁，平均(72.8±9.5)岁。两组性别、年龄差异无统计学意义，P>0.05。

二、治疗方法

1. 治疗方案： 所有患者入院后均接受急性发作期COPD合并肺心病常规治疗，包括低流量吸氧、抗感染、解痉平喘、止咳祛痰、血管扩张、对症治疗等。在此基础上观察组加用低分子肝素钠注射液(商品名克赛，0.2 ml：2000Axa lU，国药准字J20090094，赛诺菲安万特生产)，4000Axa IU皮下注射，1次/d，连续7 d。

2. 检测指标： 分别于治疗前、治疗7 d后检测患者凝血功能指标、SPAP及动脉血气指标。其中凝血功能指标包括凝血酶原时间(prothrombin time, PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time, APTT)、凝血酶时间(thrombin time, TT)、纤维蛋白原(fibrinogen, FIB)及D-二聚体(D-dimer, D-D)，其中前四项采用日本Sysmex CA-500及配套试剂检测；D-D采用北京赛科希德SA-6000检测。SPAP采用西门子Sequaia 512超声诊断系统，通过心脏彩超TI法测定。动脉血气指标包括PaO2、PaCO2均采用丹麦雷度生产的ABL5血气分析仪测定。

3. 研究方案： ①治疗前分析凝血功能指标与SPAP及动脉血气指标的相关性，以初步明确与病情有关的凝血功能指标；②治疗结束后对比分析所有患者上述指标的变化，以明确抗凝与否对疗效等的影响；③治疗后探讨两组凝血功能指标与SPAP及动脉血气指标的相关性，以明确影响疗效的凝血功能指标；④计算前一过程中所明确的能够影响疗效的指标在治疗前后的差值，并通过受试者工作曲线(ROC)评价上述差值对治疗后患者SPAP复常(下降至<30 mmHg)的预测作用。

三、统计学方法

结 果

一、治疗前患者凝血功能、SPAP及动脉血气指标异常率

60例患者中，21例PT<11 s，占35.0%；16例APTT<31 s，占26.7%；31例TT<16 s，占51.7%；39例FIB>400 mg/dl，占65.0%；41例D-D>1.3 μg/ml，占68.3%；55例SPAP>30 mmHg，占91.7%；58例PaO2<80 mmHg，占96.7%；36例PaCO2>45 mmHg，占60.0%。

二、两组患者治疗前后凝血功能、SPAP及动脉血气指标对比

1. 组间对比： 治疗前2组患者凝血功能指标、SPAP及动脉血气指标对比，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组PT、TT、APTT明显长于对照组，FIB、D-D明显低于对照组，SPAP明显低于对照组，PaO2明显高于对照组，PaCO2明显低于对照组，上述差异均有统计学意义(P<0.05)。

2. 组内对比： 治疗后，观察组PT、APTT、TT明显延长，FIB、D-D明显下降，对照组仅FIB明显下降；所有患者治疗后PaO2均显著升高、PaCO2及SPAP均显著下降，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

三、患者凝血功能指标与SPAP及动脉血气指标相关性

治疗前及治疗后，TT、APTT、FIB与SPAP及动脉血气指标均无明显的相关性(P>0.05)；FIB及D-D均与PaO2呈负相关，与PaCO2、SPAP呈正相关，上述相关性有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 治疗前后FIB、D-D与SPAP及动脉血气指标相关性分析

四、治疗前后FIB及D-D差值对预测SPAP复常价值

观察组，患者治疗前后FIB差值(126.2±31.7)mg/dl，D-D差值(1.1±0.3)μg/ml，SPAP复常26例，2项指标差值对预测患者SPAP复常均有一定价值，且FIB差值对预测SPAP复常的曲线下面积为0.846，最佳截断点为87.4 mg/dl，此时预测敏感度为1.000，特异度为0.750；D-D对预测SPAP复常的曲线下面积为0.707，最佳截断点为1.1 μg/ml，此时预测敏感度为0.654，特异度为0.750，见图1。

表1 两组患者治疗前后凝血功能、SPAP及动脉血气指标对比

注：与治疗前对比，aP<0.05

图1 观察组FIB及D-D差值对SPAP复常的预测ROC曲线；注：可见：FIB及D-D差值均对预测SPAP复常有一定作用，且FIB的预测作用优于D-D

以所有患者为对象，患者治疗前后FIB差值(78.3±28.2)mg/dl，D-D差值(0.8±0.4)μg/ml，SPAP复常36例，FIB差值对预测患者SPAP复常均有较好的价值，且FIB差值对预测SPAP复常的曲线下面积0.889，最佳截断点为87.4 mg/dl，此时预测敏感度为0.722，特异度为0.958；D-D对预测SPAP复常的曲线下面积为0.832，最佳截断点为1.1 μg/ml，此时预测敏感度为0.556，特异度为0.875，见图2。

图2 所有患者FIB及D-D差值对SPAP复常的预测ROC曲线；注：可见：可见：FIB及D-D差值均对预测SPAP复常有一定作用，且FIB的预测作用优于D-D

讨 论

多项研究证实抗凝治疗有助于提高COPD或COPD合并肺心病患者的临床疗效。丁明霞等[8]对45例急性发作期COPD合并肺心病患者应用低分子肝素注射治疗，结果患者血气指标恢复效果及总有效率均明显优于常规治疗组；刘静华[9]报道对40例COPD急性加重期合并肺心病患者辅助应用低分子肝素皮下注射，患者治疗总有效率提升至87.5%，明显高于对照组72.5%，且未见明显药物不良反应。有报道指出凝血相关指标与COPD患者病情直接相关，Zhang等[10]报道急性进展期和稳定期COPD患者血D-D中值分别为2 839 μg/L和1 799 μg/L，组间差异明显，并指出D-D可能有助于预测患者病情发展。肝素抗凝治疗对COPD患者病情的改善作用与其对凝血功能指标的改善效果有关，但具体何种指标发挥了作用，目前仍不清楚。

本文证实凝血功能指标异常在急性发作期COPD合并肺心病患者中较常见，且FIB、D-D异常率均超过60%，这与郎永军[11]报道相符，同时本研究还证实无论治疗前还是治疗后，FIB、D-D均与SPAP、PaO2、PaCO2直接相关，故初步推测肝素抗凝治疗可能主要通过改善FIB和D-D，从而提升COPD合并肺心病的疗效。本研究结论与杜宋耿等[12]研究相符，其研究利用低分子肝素钠注射液辅助治疗COPD所致肺心病急性加重其患者，结果显示D-D、FIB在治疗后均明显下降，且治疗后上述指标均与临床疗效呈负相关。牛艳霞等[13]发现普通肝素钠雾化吸入虽然能够提升急性加重期COPD患者临床疗效，却并不会显著影响患者凝血功能指标，包括APTT、PT、FIB的变化，提示凝血指标的变化可能与疗效无关，这与本研究结论不相一致，推测可能与其检测精度、研究样本不一致有关。

急性加重期COPD合并肺心病患者血液高凝机制目前已基本探明，主要包括：①持续性气道炎性反应导致多种炎性因子大量生成并释放，通过与凝血因子Ⅶ形成复合物或直接损伤血管内皮方式，导致凝血功能亢进；②COPD所致的持续性缺氧、高碳酸血症损伤血管内皮，且缺氧可能导致红细胞能量代谢方式变化，使其变形性、顺应性下降，也会导致凝血功能亢进[14-16]。由于凝血功能异常可能导致肺细小动脉原位血栓生成，损伤氧弥散功能，使COPD合并肺心病症状进一步加剧，故利用肝素改善患者凝血功能有助于提升患者疗效。结合本研究结论，可初步推测FIB和D-D在肝素的治疗机制中发挥着主要作用，这可能是因为FIB和D-D的增加是血栓形成的独立危险因素，而降低血栓风险恰好有助于提升COPD合并肺心病疗效。

本文表明FIB和D-D在治疗期间的变化程度能够直接预测患者近期预后，而与是否采用肝素抗凝治疗无关。由于肝素抗凝方案可能导致一定不良反应[17-20]，如能采取更安全的措施，直接减少COPD合并肺心病患者FIB及D-D水平，可能同样有助于提升此类疾病的治疗效果，这对后续开展精准医学治疗COPD合并肺心病有一定价值，但仍有待于深入研究。

综上所述，肝素抗凝辅助治疗COPD合并肺心病，有助于提升疾病的疗效，这可能与抗凝能够直接抑制机体FIB和D-D有关。