临床药师对疑似盐酸氨溴索致药物热患者的药学监护

杨宝春，蒋和平，王 劢，黄贵平

(1.江苏大学附属金坛医院药剂科，江苏 常州 213200； 2.江苏大学附属金坛医院呼吸科，江苏 常州 213200)

药物热是指患者使用某种或多种药物直接或间接引起的发热，是临床常见的药源性疾病，发生药物热病例数约占发热的住院患者的2.5%～10.0%[1]。目前，临床上尚无药物热的特异性诊断标准，早期很难明确诊断，容易误诊。盐酸氨溴索能致痰黏稠度降低而易于咳出，因不良反应轻、患者耐受性较好，其在临床上应用广泛，国内外较少有其导致药物热的报道[2]。现对临床药师会诊的1例疑似盐酸氨溴索导致药物热的临床案例进行总结分析，探讨盐酸氨溴索致药物热可能的发病机制，以期为盐酸氨溴索致药物热的临床诊治提供参考。

1 病例资料

某87岁男性患者，有高血压病史30年，2017年9月29日因“咳嗽，胸闷伴意识不清8个月余”入院。患者8个月前有咳嗽、咳痰及胸闷、气喘，伴有神志不清，在江苏大学附属金坛医院(以下简称“我院”)重症加强护理病房行气管插管、机械通气及相关治疗，病情平稳后好转出院，随后反复多次因咳嗽、咳痰在我院住院治疗。近日，患者再发咳嗽、咳痰，伴胸闷、气喘，遂来我院就诊，门诊拟“慢性支气管炎继续加重”收入院。此次病程中，患者鼻饲饮食，留置导尿；体格检查：体温37 ℃，脉搏72次/min，呼吸22次/min，血压(收缩压/舒张压)150/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)；痴呆貌，营养发育中等，精神一般，表情自然，面色苍白平车推入病房，体格检查不合作。入院诊断：(1)慢性支气管炎急性发作；(2)脑梗死恢复期；(3)血管性痴呆；(4)高血压病。

2 主要治疗经过

9月29日，患者入院后因存在脑梗死病史，不能正常进食，给予肠内营养混悬液(TPF)1 000 ml，鼻饲，1日1次；有高血压病史30年，给予厄贝沙坦氢氯噻嗪片162.5 mg，鼻饲，1日1次，替米沙坦片40 mg，鼻饲，1日1次。入院时患者体温正常，但10月1日突发高热，最高体温39 ℃，以夜间为主，有咳嗽、咳痰，痰不能咯出，有胸闷气喘症状，医师给予注射用比阿培南0.3 g，静脉滴注，1日3次，注射用盐酸氨溴索90 mg，静脉滴注，1日1次治疗。10月4日，患者体温恢复正常，无畏寒发热，无胸闷、气喘，咳嗽、咳痰症状好转。10月6日，患者再次出现发热，最高体温约39 ℃，以白天发热为主，给予吲哚美辛栓肛塞及物理降温处理，体温仍未下降，此时无明显咳嗽、咳痰及胸闷、气喘症状。10月10日，停用注射用比阿培南，患者仍有发热。10月11日，停用盐酸氨溴索。10月12日开始，患者体温逐渐恢复正常，于2017年10月16日出院。患者住院期间体温变化情况见图1；住院期间主要实验室检查结果见表1。

图1 患者住院期间体温变化情况Fig 1 Changes of patient’s temperature during hospital stay

指标9月29日10月1日10月7日10月10日10月16日白细胞计数/(×109/L)11.707.8011.8010.607.00中性粒细胞百分比/%76.5089.3070.4078.2073.10降钙素原/(ng/ml)0.15未检查0.090.11<0.05超敏C反应蛋白/(mg/L)8.636.988.721.771.56红细胞沉降率/(mm/h)未检查80665039丙氨酸氨基转移酶/(U/L)40435413744天门冬氨酸氨基转移酶/(U/L)4350626845肌酐/(μmol/L)70.5074.0069.6078.7062.00血尿素氮/(mmol/L)11.4910.6813.5716.5817.90其他无无尿培养正常血培养阴性,内毒素值正常,真菌葡聚糖正常无

3 药学监护

10月10日，临床药师应邀到病区进行会诊讨论。临床医师介绍病情后认为，患者使用比阿培南症状好转后再次发热，主要考虑的原因有：(1)长期留置导尿管引起的感染；(2)肺部感染加重；(3)药物热可能。临床药师在了解患者病情及查看各项检查检验报告后，认为患者此次发热的主要原因可能为药物热，具体依据为：(1)患者为慢性支气管炎急性发作入院治疗，10月1日给予比阿培南治疗后症状好转，10月6日再次发热，符合药物热于使用药物后7～10 d发生的规律[3]。(2)患者发热虽为持续高热，但血压、心率无太大变化，精神状态良好，白天发热，夜间较少，符合药物热特征。(3)患者尿培养正常，各项炎症指标均不是特别高，只有降钙素原为0.11 ng/ml，真菌检查结果阴性，血培养为阴性，胸部CT未发现明显异常，故发生感染性疾病的概率较小。药物热中报道最多的药物为抗菌药物[4]，患者此次使用的抗菌药物为比阿培南，曾有比阿培南导致药物热的文献报道[5]。故临床药师初步认为可能是比阿培南导致的药物热，建议停用比阿培南，同时密切观察患者体温变化。临床医师采纳了建议，于10月10日停用比阿培南，但10月11日患者体温无明显变化仍持续高热，最高为38.8 ℃，临床医师再次邀请临床药师会诊。临床医师认为，患者可能为非感染性疾病，准备行恶性肿瘤和免疫性疾病筛查。临床药师查看患者病情，患者精神状态良好，心率、呼吸正常，还是认为药物热的可能性大。目前，患者使用药物还剩下4种，肠内营养液和2种抗高血压药为患者长期服用，导致药物热的概率较小；虽然盐酸氨溴索导致不良反应的报道较少，但也有可能引起药物热的不良反应。故临床药师再次建议停用注射用盐酸氨溴索，第2日患者若再持续发热，则再做进一步检查，排除是否有肿瘤等其他疾病。临床医师采纳建议，于10月11日停用注射用盐酸氨溴索。10月12日，患者平均体温38 ℃，较前稍下降。10月13日，患者体温基本恢复正常，病情持续稳定，于10月16日办理出院。

4 讨论

4.1 药物热的特点和发热机制

药物热是临床常见的药品不良反应，亦可能是某些药品不良反应唯一或主要的临床表现，大量临床实践证明，几乎所有药物均可致热，常见的有抗菌药物、抗结核药、中药制剂、酶类及生物生化药等[6]。目前对药物热比较认同的观点为由药物引发的变态反应和非变态反应，其发生机制多种多样，如药物含有致热源、药物引发静脉炎、药物影响体温调节机制及药物引起过敏反应等[7]。一般药物热常出现在用药后第7—10日，若以前接触过该药，则常在用药后数小时内即出现发热，个别病例可短至1 h或长达25 d。发生药物热患者的体温曲线无一定规律，任何热型均可出现，多数患者仅表现为发热，无其他症状，一般精神状态良好，甚至不伴有体温升高所致的心率加快[8-9]。

4.2 临床药师的建议

该患者为老年男性，肝肾功能减退，对药物的代谢和排泄能力减弱，且患者左侧脑梗死、长期卧床，机体内环境稳定性变差，对药物产生的强烈作用不能及时调节和代偿，不良反应的发生概率升高。患者10月1日的发热为可能为感染性发热，此时只使用了肠内营养混悬液(TPF)、厄贝沙坦氢氯噻嗪片和替米沙坦片，而上述3种药物患者在家时就长期服用，发生药物热的可能性小，且患者白细胞计数、超敏C反应蛋白和降钙素原水平都偏高，有咳嗽、咳痰及胸闷、气喘症状，使用比阿培南和盐酸氨溴索治疗3 d后发热症状好转。10月6日，患者又出现发热，虽然此时白细胞计数和降钙素原水平稍偏高，但咳嗽、咳痰及胸闷、气喘症状较前好转，且精神状态良好，心率、血压正常；发热过程中的肝功能检查结果提示氨基转移酶较前有升高趋势，肾功能检查结果提示肌酐和血尿素氮较前升高；且发热期间体温波动大，发热以白天为主，符合白天用药后致热的特点，而感染性疾病的发热多出现于傍晚和夜间。患者尿培养、血培养均正常，咳嗽、咳痰好转，此时的发热不能用感染加重或者继发感染解释。

临床药师对药物进行排查后，首次认为注射用比阿培南导致药物热的可能性较大，因为随着新型抗菌药物的不断问世和在临床上的广泛应用，其致药物热的发生率也逐渐升高[10]。故临床药师建议停用注射用比阿培南，但停药后患者的体温并没有任何变化，此时医师认为非感染疾病导致发热概率较大，打算进行筛查。临床药师慎重考虑后，认为该患者是在感染已控制后无继发感染情况下体温再次升高，且患者一般情况良好，有可能为盐酸氨溴索导致的药物热，建议停用盐酸氨溴索，停药后，患者体温逐渐恢复正常。故患者第2次发热可能为盐酸氨溴索导致的药物热,但患者退热较慢考虑可能与使用盐酸氨溴索时间较长、体内药物蓄积有关。

4.3 氨溴索导致药物热的原因

文献报道，盐酸氨溴索所致不良反应的临床表现以全身性、皮肤及其附件和呼吸系统损害最为多见，主要表现为过敏性休克、紫绀、寒战、皮疹、瘙痒、皮肤潮红、呼吸困难、胸闷、恶心及呕吐等，导致药物热的报道较少[11]。而且，氨溴索的不良反应以速发型为主，用药后<5 min发生者较多见，儿童用药致不良反应的概率高于成年人；其不良反应的发生率与使用剂量有相关性[12]。盐酸氨溴索的药品说明书对给药剂量进行了明确规定，6岁以下儿童1次7.5 mg，成人1次15 mg，而该患者单次剂量为90 mg，剂量偏大，也可能是导致药物热的原因。另外，盐酸氨溴索除有祛痰作用外还有一定的镇咳作用，其镇咳作用可能影响脑干对体温的调节；而且药液中的不溶性微粒也会引起过敏反应或热原样反应[13]。

综上所述，药物热涉及药物种类广泛，发生机制复杂，临床特点各异，并且经常与感染性、非感染性发热混淆，容易被临床忽视。这恰恰是临床药师发挥作用、促进合理用药的切入点，临床药师参与查房、会诊，可以为临床解决实际的用药困难，协助临床医师为患者提供安全、经济、有效的药物治疗。