曲妥珠单抗联合新辅助化疗对人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌患者血清人表皮生长因子受体2/neu及免疫功能的影响

胡宏霞，卞海林，缪 阳，彭 伟

(1.盐城市第二人民医院药剂科，江苏 盐城 224000；2.盐城市第一人民医院药学部，江苏 盐城 224000)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年升高，致死率在女性恶性肿瘤中居第2位，严重影响了女性的生命安全及生活质量[1]。约25%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2，HER2)过表达，即呈现HER2阳性[2]。HER2是原癌基因HER2/neu编码的跨膜蛋白，如果其在肿瘤细胞中过表达，则会促进肿瘤细胞过度增殖，使其侵袭性增加，容易引起术后复发和转移[3]；还能使肿瘤细胞对激素和化疗药不敏感，并通过抵抗TNF-α的细胞毒作用使肿瘤细胞逃离宿主的免疫防御。因此，HER2过表达的患者会对内分泌治疗产生耐药，易发生淋巴结转移，化疗的缓解期缩短，患者预后较差。新辅助化疗是指在实施局部治疗(如手术或放疗)前所做的全身化疗，目的是使肿块缩小、尽早杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等，目前已被广泛用于恶性肿瘤的治疗[4]。曲妥珠单抗是一种针对HER2膜外部分的人源化单克隆抗体，对于HER2阳性患者的疗效显著[5]。本研究探讨了曲妥珠单抗联合新辅助化疗对HER2阳性乳腺癌患者HER2/neu及免疫功能的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

回顾性选取2012年9月至2016年9月盐城市第二人民医院收治的女性原发性乳腺癌患者90例。纳入标准：(1)诊断为原发性乳腺癌；(2)免疫组化检测或荧光原位杂交检测HER-2阳性；(3)病理活检进一步证实；(4)首次治疗；(5)各器官指标正常，血液指标正常[6]。排除标准：(1)合并其他原发性肿瘤者；(2)合并严重肾功能障碍者；(3)非首次放化疗者；(4)妊娠或哺乳期妇女。根据治疗方法的不同分为对照组和观察组，每组45例。观察组患者平均年龄(51.82±6.49)岁；病理类型：浸润性导管癌42例，其他3例；TNM分期：ⅡB期20例，ⅢA期13例，ⅢB期12例。对照组患者平均年龄(52.64±6.32)岁；病理类型：浸润性导管癌43例，其他2例；TNM分期：ⅡB期19例，ⅢA期13例，ⅢB期13例。两组患者的一般资料相似，具有可比性。

1.2 方法

两组患者均实施锁骨下静脉及颈静脉置管化疗，并于化疗前30 min静脉滴注昂司丹琼，以减轻化疗引起的胃肠道反应。治疗第1日及第5日，两组患者均静脉滴注重酒石酸长春瑞滨注射液(规格：10 mg)25 mg/m2，15 min；治疗前3 d，两组患者均静脉滴注顺铂注射液(规格：30 mg)70 mg/m2，3 h。在此基础上，观察组患者静脉滴注注射用曲妥珠单抗(规格：440 mg)，首次剂量为4 mg/kg，之后剂量减半，1周1次。1个化疗周期为21 d，所有患者均化疗2个周期后评定疗效。

1.3 观察指标

治疗2个周期后，观察两组患者的临床疗效、化疗疗效的病理学评价、不良反应、血清HER2/neu水平及免疫功能的变化。(1)化疗前、化疗2个周期后，于清晨抽取患者空腹静脉血5 ml，在3 000 r/min下离心15 min，分离血清。采用酶联免疫吸附法检测血清HER2/neu水平，具体操作按深圳晶美生物公司的试剂盒说明书所示。(2)化疗前、化疗2个周期后，于清晨抽取患者空腹静脉血5 ml，置于EDTA·N砭抗凝管内待检测，对淋巴细胞亚型进行检测，包括CD3+T细胞、CD4+T细胞及CD8+T细胞数量占淋巴细胞总数的百分比。

1.4 疗效评定标准

治疗2个周期后，通过影像学检测病灶直径，评定疗效。完全缓解：靶病灶全部消失，全部淋巴结直径均≤10 mm；部分缓解：治疗后靶病灶直径与治疗前相比，减少>30%；疾病进展：靶病灶直径比治疗前或治疗过程中直径最小时增加>20%，或病灶数目增加；疾病稳定：和治疗过程中靶病灶直径最小时相比，靶病灶位于部分缓解和疾病进展之间。总有效率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数)/总病例数×100%；疾病控制率=(完全缓解病例数+部分缓解病例数+疾病稳定病例数)/总病例数×100%[7]。

1.5 术后化疗疗效的病理学评价

术后，根据所切除标本病理学指标变化评价化疗疗效，化疗反应Ⅰ级：部分恶性肿瘤细胞坏死，坏死细胞数量≤病灶的1/3；化疗反应Ⅱ级：标本中恶性肿瘤细胞坏死>病灶的2/3，但仍有部分存活的细胞；化疗反应Ⅲ级：标本中恶性肿瘤细胞完全坏死消失，组织结构被肉芽组织取代。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗后，观察组患者的总有效率、疾病控制率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 两组患者术后化疗疗效的病理学评价

术后，观察组患者的病理学评价结果明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者术后化疗疗效的病理学评价比较[例(%)]Tab 2 Comparison of pathological evaluation of postoperative chemotherapy efficacy between two groups[cases(%)]

2.3 两组患者不良反应发生情况比较

两组患者治疗后均未引发心脏毒性，其他不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[例(%)]Tab 3 Comparison of adverse drug reactions between two groups [cases(%)]

2.4 两组患者治疗前后血清HER2/neu水平比较

治疗前，观察组、对照组患者平均血清HER2/neu水平分别为(19.2±9.7)、(19.3±10.4) ng/ml，两组的差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组患者血清HER2/neu水平较治疗前明显降低，观察组患者平均血清HER2/neu水平为(11.4±6.0) ng/ml，明显低于对照组的(16.1±6.7) ng/ml，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.5 两组患者治疗前后免疫功能比较

观察组患者治疗前后CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；而对照组患者治疗前后CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平变化较大，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后，观察组患者CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于对照组，CD8+水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后免疫功能比较Tab 4 Comparison of immunity function between two groups before and after

3 讨论

新辅助化疗因其能显著缩小恶性肿瘤灶、消灭转移灶等功效而被国内外广泛应用，为无法手术治疗的恶性肿瘤中晚期患者提供了新的治疗可能[8-9]。目前，新辅助化疗已被证实可显著提高肝癌、肺癌等多种恶性肿瘤患者的生存时间。相较于一般乳腺癌，HER2阳性乳腺癌的恶性程度更高，预后效果更差，故临床的重点是如何改善HER2阳性乳腺癌患者的治疗结局[10]。由于新辅助化疗的有效抗肿瘤作用，现已被推广用于HER2阳性患者的治疗[11]。曲妥珠单抗是HER2特异性的重组人源性单克隆抗体，可选择性地结合HER2胞外部分，从而阻断其受体，抑制肿瘤生长。研究结果表明，曲妥珠单抗可在HER2阳性乳腺癌患者的术后辅助治疗中发挥积极作用。本研究结果显示，治疗后，观察组患者的总有效率、疾病控制率明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)；术后，观察组患者化疗疗效的病理学评价结果明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组患者治疗后均未引发心脏毒性，其他不良反应发生率的差异均无统计学意义(P>0.05)，证实了曲妥珠单抗与新辅助化疗联合治疗HER2阳性乳腺癌的可行性。

早期乳腺癌患者体内的HER2/neu水平与肿瘤的恶性程度呈正相关性，与化疗效果也有一定的关系，可作为独立评价疗效的预后因子，因此，检测术后血清HER2/neu水平的变化，对于发现乳腺癌术后复发及转移有重要意义[12-13]。本研究结果显示，治疗后，两组患者血清HER2/neu水平较治疗前明显降低，且观察组患者明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明HER2/neu水平的变化幅度与化疗疗效呈现相关性，提示曲妥珠单抗与新辅助化疗联合治疗的效果显著。

恶性肿瘤的发生过程与机体细胞的免疫功能高度相关，临床可通过客观评估患者的免疫状态，制订更合理的增强患者免疫功能的针对性治疗策略[14]。目前，主要采用流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群，通过T淋巴细胞亚群的变化，探讨患者免疫状态的变化，以采取有效的免疫辅助治疗来恢复患者的免疫功能[15]。本研究结果显示，治疗后，观察组患者CD4+、CD4+/CD8+水平明显高于对照组，CD8+水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明观察组患者的机体免疫功能高于对照组，曲妥珠单抗与新辅助化疗联合治疗对于乳腺癌患者的预后效果良好。

综上所述，曲妥珠单抗联合新辅助化疗对HER2阳性乳腺癌患者的疗效优于单用新辅助化疗，可降低患者血清HER2/neu水平，改善机体免疫功能。