胰腺神经内分泌肿瘤肝转移的外科诊治现状和争议

邱江东 冯梦宇 张太平 赵玉沛

(张太平，北京协和医院基本外科副主任，教授，主任医师，博士研究生导师。1995年获中国协和医科大学外科学博士学位，2002年4月在美国匹兹堡大学Starzl器官移植研究所做访问学者，2002年5月-2004年12月在美国北卡罗来纳大学基因治疗中心做博士后研究。目前担任中华医学会外科学分会常务委员兼副秘书长，外科手术学组副组长；中国研究型医院学会胰腺疾病专业委员会主任委员，加速康复外科医学专业委员会副主任委员，普通外科分会副主任委员；中国医师协会胰腺疾病专业委员会副主任委员；美国外科学院会员(FACS)；国际外科学会会员。擅长胰腺、胃肠、胆道、甲状腺疾病，尤其是胰腺疾病的外科诊治。长期从事胰腺外科的临床与基础研究，获得国家十二五科技支撑项目、973计划、国家自然科学基金、教育部博士点基金等多项基金资助。发表论文200余篇，参加专著和教材编写30余部，获得国家级、省部级奖10项。)

神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是起源于肽能神经元及神经内分泌细胞的异质性肿瘤，30%～80%的NEN患者存在同期或非同期肝转移，其5年生存率明显低于无肝转移患者。美国国立癌症研究所“监测、流行病学与最终结果数据库”显示，近30年来胰腺NEN(pNEN)的发病率呈逐步上升趋势，约占所有胃肠胰NEN的16%[1-2]，其中肝转移是pNEN预后不良的关键因素[3]。随着对疾病认识的不断深入，pNEN肝转移的诊断方法不断完善，治疗手段日益多样化，但其外科治疗方案的选择尚存争议。为此，笔者在pNEN组织病理分级及肝转移灶分型基础上阐述pNEN肝转移的外科诊治现状和争议。

一、pNEN病理分级及肝转移灶分型

病理分级与肝转移灶分型是决定pNEN肝转移治疗方案选择的两个重要因素。按照2010年WHO分类标准，pNEN可根据核分裂象数与Ki-67指数分为3类：G1级(低级别)，核分裂象数<2/10 HPF，Ki-67指数≤2%；G2级(中级别)，核分裂象数2～20/10 HPF，Ki-67指数3%～20%；G3级(高级别)，即胰腺神经内分泌癌(pancreatic neuroendocrine cancer，pNEC)，核分裂象数>20/10 HPF，Ki-67指数>20%[4]。我国NEN病理诊断专家共识将组织学上分化良好、Ki-67指数>20%的pNEN推荐诊断为高增殖活性神经内分泌肿瘤(NET，G3)[5]，其生物学行为介于G2级pNEN与pNEC之间，但较pNEC的化疗敏感性更低，生存期更长[6]。

欧洲神经内分泌肿瘤协会(European Neuroendocrine Tumor Society，ENETS)根据转移灶数量及在肝脏的分布将pNEN肝转移分为3型。Ⅰ型：单个转移灶，分布在一侧肝脏，可以手术切除；Ⅱ型：单个孤立转移灶伴小转移灶，多分布于两侧肝脏，可能手术安全切除；Ⅲ型：转移灶在肝脏弥散分布，无法手术切除[7]。G1/G2级pNEN中Ⅰ型肝转移患者建议手术切除，Ⅱ型肝转移患者可行手术切除或手术联合射频消融(radiofrequency ablation，RFA)，对于无法完全切除的肝转移灶可行减瘤手术。pNEC肝转移灶切除后复发风险明显高于中低级别pNEN，因此对pNEC患者不推荐手术切除转移灶，应尽早进行全身化疗。同时推荐pNEN肝转移者行穿刺活检，明确病理分级后再决定治疗方案。

二、pNEN肝转移的诊断

1．无创检查：影像学检查是诊断pNEN肝转移的首选方法，其中增强CT与MRI最常用。CT有助于判断转移灶与肝脏血管的关系，为手术切除提供参考，但对于小转移灶CT仍可能漏检。相对于CT，MRI对微小肿瘤及肝转移灶的诊断准确率更高，且弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)具有快速简便的优点，能够满足临床上对肝转移灶评估的需求。此外，相比普通MRI及增强CT，MRI动态增强扫描对肝转移灶的检出率更高[8-9]。生长抑素受体显像(somatostatin receptor scintigraphy，SRS)借助全身显像的优势能够检测出肝脏及其他远处转移灶，并评估生长抑素受体表达情况。与SRS相比，68Ga标记的生长抑素类似物的PET/CT则具有更高的灵敏度和特异度[10]。除影像学检查之外，血浆嗜铬粒蛋白(chromogranin A，CgA)等血清肿瘤标志物对pNEN肝转移的诊断也有一定的价值。多项研究表明，CgA在pNEN发生远处转移患者的血清中明显升高，且与肿瘤负荷呈正相关[11-12]。

2．有创检查：若无创检查对肿瘤良恶性的鉴别存在困难，肝转移灶穿刺活检可提供更准确的肿瘤分级，对指导治疗方案具有重要意义[13]。相对于超声内镜引导下的细针穿刺活检(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)，经皮粗针穿刺活检能够获取更多组织，提高诊断的准确率及成功率。

同时需要指出，胰腺外科医师应重视pNEN肝转移与胰腺癌肝转移的鉴别，避免漏诊、误诊、误治。笔者认为，疑诊pNEN肝转移患者应到较大的胰腺外科中心或肝外科就诊，采取影像学与血清学检查相结合的诊断方法，必要时可行穿刺活检明确诊断。

三、pNEN肝转移的治疗

1．手术治疗：对于G1/G2级pNEN肝转移患者，手术切除是唯一可治愈的方法，而pNEC肝转移应避免手术切除。

Ⅰ型肝转移：国内外指南均推荐手术切除肝转移灶。手术适应证：(1)G1/G2级pNEN；(2)未见不可切除的肝外转移灶；(3)预计能够获得R0或R1切除，且切除后至少剩余30%肝组织；(4)无类癌心脏病[3]。原发灶范围和部位不同决定了手术方式不同。较局限的肝转移灶可与原发灶同期手术切除，目标是获得R0切除。若原发灶位于胰体尾，可先行胰体尾切除术，再处理肝转移灶；而原发灶位于胰头者则应先处理肝转移灶，再行胰十二指肠切除术，避免胰肠吻合口的反流引起肝脓肿。对于肝转移灶较大、手术风险高或患者无法承受原发灶与转移灶同时切除的巨大创伤时，也可一期先行肝转移灶切除，二期再行原发灶切除。

Ⅱ型肝转移：治疗手段多样化，争议也较多。2016年中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识推荐对Ⅱ型肝转移可行一期肝切除或二期手术切除，并可辅以RFA[14]。2017年ENETS指南指出，Ⅱ型肝转移患者可先行原发灶、左侧肝转移灶切除及右侧门静脉结扎，再二期行右侧肝转移灶切除。若肝转移灶难以达到完全切除，可行减瘤手术，尽可能切除转移灶及原发灶的90%，以降低肿瘤负荷，缓解症状。然而在临床实践中，切除90%的病灶难度较大，且减瘤手术会增加围术期的死亡率，尤其对于联合胰十二指肠切除术者[15]。减瘤手术是否能够提高患者预后仍存在争议。一项回顾性研究表明，减瘤手术的围术期死亡率为6%，并发症发生率为43%，并未提高患者的远期生存[16]；而另一项前瞻性研究表明，接受减瘤手术者2年生存率为44%，高于未手术组的41%[17]。目前认为，对于满足以下标准的患者可以考虑减瘤手术：(1)G1/G2级pNEN；(2)原发灶可切除；(3)无不可切除的肝外转移灶；(4)肿瘤累及<25%肝组织；(5)术前评估显示90%或至少70%的肿瘤可切除；(6)经多学科协作确定的治疗方案。为改善患者的预后，减瘤手术也可联合RFA，可获得与R0切除相似的生存率[18]。

Ⅲ型肝转移：盲目肝切除会导致肝组织损失过多，肝功能储备下降，因此不建议行姑息性肝切除。对于Ⅲ型肝转移患者是否切除原发灶尚存争议，2017版ENETS指南及NCCN指南均不推荐Ⅲ型肝转移患者常规行原发灶切除。笔者认为，切除原发灶治疗作用有限，且围术期并发症将会严重影响患者的生存质量及临床结局。然而部分研究结果表明，切除原发灶者其5年生存率(55%～82%)明显高于未手术患者(30%～50%)[19-20]。因此，Ⅲ型肝转移患者原发灶切除是否影响预后仍需大规模、前瞻性研究证实。

对于肝脏广泛转移、无法通过手术切除时可考虑肝移植，患者的5年生存率可提高至68%。肝移植需在原发肿瘤已切除、病理证实为分化良好的NET(G1/G2级，Ki-67指数<10%)、无肝外转移、转移灶累及<50%肝组织、肝外病灶切除后病情平稳至少6个月、年龄<60岁[21]的患者中开展。但pNEN肝转移而进行肝移植的病例只占肝移植总数的0.2%～0.3%，术后仍有31.3%～56.8%的复发率[22]，且肝移植术后需长期使用免疫抑制剂，因此只有在其他治疗手段难以控制症状时才考虑进行肝移植，同时兼顾经济因素。我国目前采取肝移植治疗pNEN肝转移的病例数较少，经验有限，亟需高质量的研究进一步明确手术指征和时机。

2．介入治疗：对存在手术禁忌或无法切除的肝转移灶，介入治疗是一种有效方法，也可作为手术的辅助治疗手段，缓解症状，减轻肿瘤负荷。介入治疗主要包括RFA、经导管肝动脉(化疗)栓塞[transcatheter arterial (chemo) embolization，TAE/TACE]、肝动脉放疗栓塞(transarterial radioem-bolization，TARE)等。RFA是将探针插入肿瘤组织中，利用射频波的热效应杀死肿瘤细胞，目前最常采用的是在超声引导下经皮穿刺至肿瘤部位，其理想的适应证为单个转移灶直径<5 cm，或3个转移灶、直径<3 cm，或所有转移灶直径总和<8 cm[23]。RFA对pNEN肝转移的症状缓解率可达70%～80%[24-25]。TAE、TACE与TARE的原理相似，它们利用化疗药物或放射性核素微粒阻断肿瘤滋养血管，发挥抗肿瘤作用。对于无法手术切除、症状明显且经生长抑素类似物(somatostatin analogues，SSA)治疗也无法控制时可首选TACE，常用的药物有多柔比星和顺铂。回顾性研究表明，TAE、TACE与TARE在肝脏无进展生存期方面无明显差别[26]，但尚无前瞻性研究结论证实这几种介入方法的优劣。

3．全身治疗：对于肝脏广泛转移或pNEC肝转移的患者优先考虑全身治疗，主要包括生物治疗(SSA)、靶向治疗、全身化疗等。其中SSA能够抑制激素分泌，控制临床症状，一般用于进展缓慢的G1/G2级pNEN。靶向治疗药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼及mTOR抑制剂依维莫司，能够显著改善局部晚期或转移性pNEN的预后。pNEC肝转移应尽快行全身化疗，目前一线化疗方案以铂类为基础，也可考虑以替莫唑胺为主的方案，而针对二线化疗方案仍缺乏大规模、前瞻性研究。目前尚无证据指导上述各种全身治疗方案的优先顺序。

三、展望

虽然pNEN肝转移发病率不高，相对罕见，但其总体预后和治疗效果明显优于胰腺癌肝转移患者。pNEN肝转移领域当前争议颇多，虽然国内外指南共识均给出了推荐意见，但其诊断方案的选择、手术适应证等尚未达成统一。因此需要联合并加强pNEN肝转移的多中心研究，同时加强各级医院多学科协作组的成立，避免误诊、漏诊和误治，严格把握手术适应证，进一步提高我国pNEN肝转移的诊断效率和治疗效果。