葛根黑苏汤联合温针灸应用于子宫内膜薄性不孕症的临床研究

温州市中西医结合医院 浙江，温州 325000

近年来，我国不孕症发病率呈现明显上升趋势。随着二孩政策的放开，高龄备孕妇女增多，因高龄导致的生育难题在不孕症中所占的比例越来越高。在不孕症治疗过程中，子宫内膜过薄是导致不孕的常见原因之一[1]。目前临床上针对子宫内膜薄性不孕症多采用雌激素及小剂量阿司匹林治疗，但疗效并不确切。因此，本研究以子宫内膜薄性不孕症的患者为研究对象，分组联合用药，观察患者子宫内膜厚度及子宫内膜螺旋动脉血流参数改善情况，来探讨中药葛根黑苏汤联合温针灸治疗子宫内膜薄性不孕症的临床疗效，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取2016年1月至2017年12月在我院妇科就诊的120例子宫内膜薄性不孕症患者为研究对象，所有患者中医辨证均为肾虚血瘀型，年龄 26～40岁，不孕年限1～7.5年。

1.2 纳入标准 （1）符合薄性子宫内膜标准，即连续2个月经周期的排卵日经阴道B超检查均提示子宫内膜厚度＜9mm，指导患者同房未受孕者；（2）符合不孕症标准，即有正常性生活，未避孕1年未孕者；（3）肾虚血瘀型诊断标准：主症：未避孕、有正常性生活1年未孕；次症：经量减少、色黯或夹血块，腰膝酸软，头晕耳鸣，小腹冷或痛；舌脉：舌质淡黯，脉沉弦。符合子宫内膜薄性不孕症的诊断，而且具备肾虚血瘀的主症，次症符合一项，同时具备舌脉则可入选。

1.3 排除标准 （1）盆腔超声检查生殖器官解剖异常，子宫输卵管造影提示双侧输卵管不通者；（2）自身免疫性不孕者；（3）男方精液检查异常；（4）合并内科系统疾病，如合并精神疾患、心肝肾等重要脏器严重器质性病变者；（5）不配合观察治疗者；（6）中医辨证分型不符合肾虚血瘀型者。

1.4 分组及治疗方法 根据数字随机表将患者随机分为西药组（Ⅰ组）40例、中药+温针灸组（Ⅱ组）40例、中药+温针灸+西药组（Ⅲ组）40例。3组患者的年龄、不孕年限、月经第3天血清性激素水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。各组干预治疗方法如下：

Ⅰ组：月经周期第8天开始口服戊酸雌二醇片2mg/d，直至排卵后。若B超检查子宫内膜厚度≥9mm则停用，若子宫内膜厚度仍＜9mm则继续口服14d，确诊为妊娠则停戊酸雌二醇片。

Ⅱ组：月经周期的第5天开始口服葛根黑苏汤。葛根黑苏汤方药组成：葛根20g，紫苏梗20g，黑豆60g，菟丝子 30g，当归片 12g，川芎 10g，仙灵脾 15g，巴戟天15g，丹参15g，熟地黄15g，紫河车粉（吞服）10g。每日1剂，水煎分两次温服，下次月经来潮或确诊为妊娠则停葛根黑苏汤。同时在月经周期第5天开始加用温针灸1次/d，连续针灸至排卵后。温针灸治疗方法：采用0.25mm×40mm佳辰牌一次性无菌针灸针，于中极、关元、阴交、子宫穴与皮肤呈 15°～30°角斜刺0.5～1.0寸；三阴交、足三里、血海、太溪、照海穴直刺，采用平补平泻手法；在腹部中极、关元、阴交、子宫穴位上放置灸盒，温灸30min。

Ⅲ组：在Ⅱ组的基础上加戊酸雌二醇片，戊酸雌二醇片治疗方法同Ⅰ组。

3组患者排卵后均加用地屈孕酮口服10mg/d，连用14d。若未孕，上述方案连续治疗3个月经周期。

1.5 观察指标及测定方法

1.5.1 子宫内膜厚度、类型检测 3组患者均于月经周期的第8～10天，使用Siemens Antares彩色多普勒超声诊断仪，经阴道超声监测卵泡发育及子宫内膜厚度，隔日监测一次至排卵日，测定排卵日子宫内膜厚度、类型。排卵日确定标准：经阴道B超监测显示优势卵泡消失作为排卵日。内膜形态分型：依据Heger等[2]报道，将子宫内膜的回声类型分为3型，A型：三线型；B型：宫腔中线回声不明显；C型：均质强回声。

1.5.2 子宫内膜螺旋动脉血流检测 3组患者均于排卵日使用Siemens Antares彩色多普勒超声仪，经阴道超声在子宫矢状切面内膜与肌层交界处的暗带区域彩色血流最明亮处获取频谱，测定子宫内膜螺旋动脉血流搏动指数（pulsation index，PI）和阻力指数（resistance index，RI）。所有患者检测均由同一位超声医师在同一台机器上完成。

1.5.3 血清雌二醇（estradiol，E2）及孕酮（progesterone，P）水平检测 排卵后1～2d采用罗氏E601电化学发光法检测患者血清E2及P水平。

1.5.4 患者妊娠率 通过门诊随访了解患者妊娠率。妊娠的判定：排卵后14d，若月经未来潮，检测人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）水平，HCG＞7mU·mL-1为生化妊娠，孕42～45d时B超检查宫内见孕囊或胎心管搏动为临床妊娠。

1.6 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，满足方差齐性的计量资料采用t检验进行比较，方差不齐的计量资料采用秩和检验（Mann-Whitney U检验）进行比较。计数资料组间比较采用卡方检验及Fish确切概率法，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者基本资料比较 治疗前对患者的一般情况进行比较，3组患者的年龄、不孕年限、血清性激素卵泡刺激素（follicle stimulating hormone,FSH）、黄体生成素（luteinizing hormone,LH）、催乳素（prolactin,PRL）和睾酮（testosterone,T）水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 各组患者治疗前一般资料比较（±s）

表1 各组患者治疗前一般资料比较（±s）

组别例数年龄（岁）不孕年限（年）F S H（m U·m L-1）L H（m U·m L-1）E 2（p g·m L-1）P R L（n g·m L-1）T（n m o l·L-1）ⅠⅡⅢ40404032.5±4.7933.4±4.6033.0±4.192.48±1.542.57±1.742.20±1.337.10±1.356.71±1.886.65±1.645.51±1.755.58±1.735.20±1.9032.12±9.6233.93±8.5630.28±9.3112.44±4.5413.32±4.8213.88±3.660.77±0.270.67±0.210.80±0.22

2.2 各组患者排卵日子宫内膜厚度、类型及子宫内膜血流情况比较 Ⅲ组患者子宫内膜厚度厚于Ⅰ组和Ⅱ组，差异均有统计学意义（P＜0.01，P＜0.05），Ⅱ组与Ⅰ组比较子宫内膜厚度差异无统计学意义（P＞0.05)。Ⅱ、Ⅲ组患者子宫内膜A型率均高于Ⅰ组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。Ⅱ、Ⅲ组患者排卵日子宫内膜螺旋动脉PI、RI均低于Ⅰ组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），Ⅱ、Ⅲ两组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2、3。

2.3 各组患者排卵日后1～2d血清E2、P水平比较在排卵日后1～2d，Ⅲ组黄体期血清E2水平明显高于Ⅰ组和Ⅱ组，差异有统计学意义 (均P＜0.05)，Ⅱ组与Ⅰ组比较差异无统计学意义（P＞0.05)。Ⅱ、Ⅲ组患者P水平高于Ⅰ组，差异有统计学意义（均P＜0.05），Ⅱ组和Ⅲ组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表2 各组患者排卵日子宫内膜血流情况比较（±s）

表2 各组患者排卵日子宫内膜血流情况比较（±s）

注：与Ⅰ组比较，*P＜0.05。

组别 组别 P I R I 0.63±0.090.57±0.06*0.57±0.05*ⅠⅡⅢ4040401.10±0.210.99±0.19*0.97±0.19*

表3 各组患者排卵日子宫内膜厚度、类型比较

2.4 各组患者妊娠情况比较 治疗3个周期后Ⅰ组4例患者达到临床妊娠，妊娠率为10%；Ⅱ组11例患者达到临床妊娠，妊娠率为27.5%；Ⅲ组13例患者达到临床妊娠，妊娠率为32.5%。Ⅱ、Ⅲ组的妊娠率明显高于Ⅰ组，组间差异有统计学意义（P＜0.05），Ⅱ、Ⅲ两组妊娠率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 各组患者排卵日后血清E2、P比较（±s）

表4 各组患者排卵日后血清E2、P比较（±s）

注：与Ⅰ组比较，*P＜0.05；与Ⅱ组比较，#P＜0.05。

组别例数E 2（p g·m L-1）P（n m o l·m L-1）9.50±2.3811.91±3.61*11.43±3.11*ⅠⅡⅢ404040187.12±49.80200.74±56.81224.12±44.97*#

3 讨论

不孕症患者的病因复杂，但内膜过薄是不孕症的常见原因之一。在胚胎着床的过程中，子宫内膜有一个允许胚泡植入的种植窗期，在种植窗期，子宫内膜接受胚胎的能力就是子宫内膜容受性。评价子宫内膜容受性的常用指标是子宫内膜厚度、类型、容积及子宫内膜血流参数等。若排卵日子宫内膜过薄，子宫内膜螺旋动脉血流PI及RI过高，均可降低内膜的容受性，最终影响妊娠率。有研究证实，胚胎着床最佳的内膜厚度是0.9～1.2cm，且内膜类型为A型者[3]。目前针对子宫内膜过薄的治疗，多应用大剂量的戊酸雌二醇片，一般为4～8mg/d[4-5]，但妊娠率仍较低，且雌激素导致恶心、呕吐及静脉血栓栓塞等副反应常常导致患者不能坚持服用。

子宫内膜薄性不孕在中医理论上可归属于“肾虚血瘀不孕”，肾的功能失调，不能摄精成孕是其重要原因。血瘀也是不孕的另一重要原因，瘀血阻滞冲任、胞宫、胞脉不能启动氤氲乐育之气而导致不孕。现代中药药理研究认为补肾药物可以改善生殖内环境及卵巢和子宫内膜等的形态和机能，与西医治疗改善卵巢储备功能和子宫内膜容受性相似[6]。而活血药又具有兴奋子宫和卵巢，促进卵巢排卵及改善子宫内膜血供的作用。葛根黑苏汤是全国名老中医马大正教授的经验方，具有补肾活血益冲任、调经助孕的作用。现代药理研究证明葛根中含有异黄酮类成分[7]499，黑大豆中含有大豆黄酮及染料木素（水解产物）[7]504，二者皆有雌激素样作用。动物实验证明，紫苏老茎枝的醇提取物对小鼠子宫内膜碳酸酐酶活性有增强作用，能促进子宫内膜腺体的增长[7]253。紫河车为血肉之属，具有益气养血、补肾益精之效，现代药理学研究发现紫河车中含有大量与子宫内膜增生与分泌相关的激素[8]。菟丝子、当归片、川芎、仙灵脾、巴戟天、丹参、熟地黄补肾养血活血，使肾气精血充盛、冲任得滋、胞宫充盈，子宫内膜生长增厚，内膜血供改善。研究表明，补肾调经中药增强了促排卵后着床期子宫内膜整合素αvβ3表达，改善了子宫内膜容受性，有利于孕卵着床[9]。又有研究表明，以补肾中药为基础组成的方剂能够改善子宫内膜血流，促进胚胎着床[10]。针刺、艾灸是中医的特色疗法，现代医学研究认为，针灸的刺激作用可促进子宫动脉血流，增强子宫内膜感受性，通过刺激大脑内的多巴胺系统，可发挥对整个下丘脑-垂体-肾腺系统的调节作用[11]。温灸通过艾条的芳香温通之药性，使冲任气血流畅，激活肾间动气，使肾精充盛；同时能增加血流灌注，改善盆腔血液循环状态。

本研究通过对子宫内膜薄性不孕症进行治疗，结果表明葛根黑苏汤+温针灸能提高子宫内膜厚度，增加内膜A型比例，提高黄体期E2、P水平，降低子宫动脉血流阻力，进而改善子宫内膜的容受性，提高妊娠率。其对患者子宫内膜厚度的影响与戊酸雌二醇相同，差异无统计学意义。在改善子宫内膜血流状态及提高妊娠率方面优于戊酸雌二醇片。

总之，通过补肾活血中药（葛根黑苏汤）和温针灸的联合治疗，不仅改善子宫内膜的容受性，同时也提高了临床妊娠率，为不孕症或辅助生殖IVF-ET着床提供了一种新的中医或中西医结合的思路和治疗方案。