二甲双胍和氨氯地平联用治疗肥胖型高血压的meta分析

朱 琰 严海风*

（上海市嘉定区马陆镇社区卫生服务中心，上海 201801）

肥胖型高血压患者在心血管疾病高危人群中占有很大比例，如何使此类患者的血压有效降低一直是临床高血压治疗的热点问题之一[1]。肥胖型高血压患者常常伴有机体代谢异常如血脂增高、胰岛素抵抗、血尿酸升高等，使其并发心脑血管等疾病的危险性显著增加[2]。因此，同时干预此类患者的血压和肥胖，可以进一步降低2型糖尿病和心血管事件的发生率。氨氯地平作为一种能够降低心肌代谢和心脏负荷发挥降压作用的钙离子拮抗剂[3]，因其能够松弛血管、胆道和支气管平滑肌，发挥对肝、肾、脑的保护功能而被临床普遍应用。二甲双胍是一种目前临床常用口服降糖药物[4]。除了使胰岛素的敏感性增加以外，二甲双胍还能通过肾小管重吸收钠-钙离子交换减少，降低血管平滑肌张力，而起到降低血压的作用[5]。目前，氨氯地平联合二甲双胍治疗肥胖型高血压已有多篇研究报道，相关临床试验证实药物联用对于疾病治疗的有效性，但这些临床研究还存在以下问题，包括样本量较小，试验设计有一定差异，证据强度不高，研究质量不一等。因此，本研究通过收集国内外氨氯地平单用比较治疗肥胖型高血压与氨氯地平与二甲双胍联用的随机对照试验进行Meta分析，探讨氨氯地平与二甲双胍联用在肥胖型高血压患者是否能更有效的降脂、降压，改善胰岛素抵抗，减少不良反应，为临床更合理治疗肥胖型高血压提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象：原发性肥胖型高血压患者，无并发症，排除患有严重的肺、心、肝肾功能不全及孕妇、哺乳期的妇女。

1.1.3 干预措施：试验组为二甲双胍与氨氯地平联合用药；对照组为单用氨氯地平。

1.1.4 观察指标：主要观察指标包括：①血压：降压有效率参照中国高血压疗效评定标准（2007年制定）分为显效：SBP＜120 mm Hg，DBP＜80 mm Hg；有效：SBP＜140 mm Hg，DBP＜90 mm Hg；无效：SBP≥140 mm Hg，DBP≥90 mm Hg。总有效率=显效率+有效率；②血糖：包括空腹血糖及糖化血红蛋白；③血脂：总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL），高密度脂蛋白（HDL）；④不良反应：主要不良反应包括头痛、乏力、心悸、腹胀、低血糖、下肢水肿等。

1.1.5 排除标准：①研究为非随机对照试验的研究，以及重复发表文献等；②研究中药物非氨氯地平药物相关；③研究中疾病非肥胖型高血压相关；④无法提取结局数据的文献。

表1 纳入研究文献一般特征（±s）

表1 纳入研究文献一般特征（±s）

注：TG-总胆固醇；TC-三酰甘油；HDL-高密度脂蛋白；LDL-低密度脂蛋白；FPG-空腹血浆葡萄糖水平；HbA1c-糖化血红蛋白；ISI-胰岛素敏感指数；FINS-胰岛素；BMI-身体质量指数；WHR-腰臀比

研究 年龄 性别比 病程 样本量 干预措施 干预措施 疗程 观察指标治疗组/对照组 男/女 治疗组/对照组 治疗组/对照组 治疗组 对照组张静 2013[7] (58.3±2.1)/(59.2±3.1) 50/30 (5.2±1.6)/(5.8±1.3) 40/40 氨氯地平5 mg qd;二甲双胍0.25 g bid氨氯地平5 mg qd 2周 血压;不良反应吕莹康 2011[8] (65.4±4.7)/(66.7±5.8) 72/60 未提及 66/66 氨氯地平5 mg qd;二甲双胍0.25 g bid氨氯地平5 mg qd6个月 血压;不良反应金萍 2013[9] 54.4±11.6 88/80 5.5±2.5 56/56 氨氯地平5 mg qd;二甲双胍0.25 g bid氨氯地平5 mg qd6个月 血压;TC、TG、HDL、LDL;FPG、HbA1c、ISI、FINS李阳春2012[10] (58.7±1.8)/(59.4±1.1) 40/30 (4.6±0.6)/(5.3±0.4) 35/35 氨氯地平5 mg qd;二甲双胍0.25 g tid氨氯地平5 mg qd 不明 血压;不良反应缪小建 2013[11] 56.24±10.56 29/25 6.21±1.34 27/27 氨氯地平5 mg qd;二甲双胍0.25 g bid 5 mg qd3个月 血压;TC、TG、LDL;BMI;WHR夏忠艳 2013[12] 56.8/57.6 100/70 未提及 85/85 氨氯地平2.5 mg qd;二甲双胍0.25 g tid氨氯地平氨氯地平2.5 mg qd6个月 血压;TG;体质量;沈万民 2012[13] (56.2±6.7)/5 mg qd6个月 血压;TC、TG、HDL、LDL;FPG;体质量杨小琴 2013[14] 未提及 未提及 未提及 69/69 氨氯地平5 mg qd;二甲双胍0.25 g bid(56.8±7.1) 40/28 未提及 34/34 氨氯地平5 mg qd;二甲双胍0.25 g tid氨氯地平氨氯地平5 mg qd6个月 血压;TC、TG、HDL、LDL;FPG、HbA1c;不良反应5 mg qd24周 血压;TC、HDL、LDL;FPG、FINS;BMI、WHR;不良反应He HB,Zhao ZG 2012[15] (53.2±4.7)/(55.8±7.0) 69/51 未提及 60/60 氨氯地平5 mg qd;二甲双胍0.5 g qd氨氯地平

表2 纳入文献质量评价

1.2 文献检索：计算机检索Cochrane library、EMbase、PubMed、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库、中国学术期刊全文数据（CNKI），检索时间均从建库至2013年10月。英文数据库采用以下检索式：“（metformin or diaformin）”and obesity or fat and hypertension or high blood pressure。中文数据库则采用以下检索式：“（二甲双胍or格华止）and肥胖and高血压”

1.3 评价方法

1.3.1 文献筛选：由独立的两名研究者对初次检索出的文献进行筛选，遇到分歧达到一致。通过阅读文章题目和摘要，如果为随机对照试验及半随机对照试验则阅读全文，提取符合纳入标准的文献。

1.3.2 资料提取和质量评价：两名评价员分别按照检索策略独立完成检索，并且按照资料提取表提取数据。纳入研究按照Cochrane系统评价手册5.0随机对照试验的质量评价标准，主要评价项目包括：①随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏，方法是否正确；③是否采用盲法；④有无失访或退出，是否采用治疗意向性（ITT）分析[6]。所有评价项目均满足者，发生偏倚的可能性最低，评为A级；如其中任何一项或多项仅部分满足，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级；如其中任何一项均不满足，则该研究存在相应偏倚的高度可能性，评为C级。如遇到分歧通过讨论或者第三方协商解决。

1.4 统计学分析：应用Cochrane协作网制定的ReMan5.0软件对研究数据进行Meta分析。计数资料用比值比（OR）或相对危险度（RR）作为疗效分析统计量，计量资料采用加权均数差（MD）为统计量，二者均以95% CI表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验，若P＞0.1 和I2＜50%，采用固定效应模型进行分析，如果存在统计学异质性（P＜ 0.1，I2＞50%），需分析研究异质性来源，确定是否能采用随机效应模型。如果研究间存在明显的临床异质性，只进行描述性分析。必要时，采用敏感性分析检验结果的稳定性。

2 结 果

2.1 纳入文献描述：最初共检索出351篇文献，其中中文数据库330篇，英文数据库21篇。经阅读标题、摘要排除非随机对照试验、非临床研究及重复发表文献共260篇后，还剩91篇文献。查找这91篇文献的全文，排除未达到纳入标准的文献82篇，最终纳入9篇文献（图1）。纳入研究的一般特征见表1；在所纳入的9篇文献中，4篇文献提及了具体的随机方法[9-11,15]，仅1篇提及了分配隐藏及盲法的实施[15]。结果9篇文献中，1篇评为A级[15]8篇均评为B级。文献质量评价见表2。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 降压效果：5个研究[7-10,14]（n=532）报道了经治疗后降压有效的患者的比例，由于吕莹康[8]的研究与其他4个研究相比具有较大的临床异质性，故对具有同质性的研究进行合并分析。异质性检验结果显示I2=0%，P=0.93，采用固定效应模型进行数据合并。Meta 分析结果显示：RR=1.22，95%CI（1.12，1.33），P＜0.00001，差异具有统计学意义（图2）。

图1 文献筛选流程图

图2 二甲双胍+氨氯地平VS氨氯地平降压有效率比较

2.2.2 血糖变化：5个研究[9,12-15]（n=608） 报道了空腹血糖，异质性检验结果显示I2=98%，P＜0.00001，故采用随机效应模型进行数据合并。Meta 分析结果显示：WMD=-0.51mmol/L，95% CI（-0.67，-0.34），P＜0.00001，差异具有统计学意义（图3）；2个研究[9,14]报道了糖化血红蛋白，异质性检验结果显示I2=100%，P＜0.00001，异质性大，且限于研究数量及样本量，不对其做Meta分析，仅作描述性分析，杨小琴等[14]和金萍[9]的研究中联合用药组治疗前分别为6.17%[95%CI（5.79，6.25）；n=69]、6.01%[95%CI（5.61，6.41）；n=56]，而治疗后分别为4.34%[95%CI（4.09，4.59）；n=69]、4.71%[95%CI（4.37，5.05）；n=56]，均较单药组明显降低糖化血红蛋白，且差异具有统计学意义。

图3 二甲双胍+氨氯地平VS氨氯地平空腹血糖比较

2.2.3 不良反应发生率比较：共有4项研究[7-8,10-11]（n=420）比较了联合用药组及对照组患者发生腹胀、低血糖、头痛、踝部水肿等不良反应的发生率，异质性检验结果显示I2=73%，P=0.01，采用随机效应模型进行数据合并。Meta分析结果显示：RR=0.22，95%CI（0.04，1.38），P=0.11，差异无统计学意义（图4）。

图4 二甲双胍+氨氯地平VS氨氯地平不良反应发生率

2.2.4 血脂变化：有6个研究[9,11-15]（n=662）报道了血胆固醇、血三酰甘油、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白的变化情况，经异质性检验，各组研究间I2均＞95%，且排除了患者血脂的基线水平、平均年龄、观察时间、给药剂量及研究的方法学质量等因素后，仍无法判断其异质性来源，故对其仅进行描述性分析。金萍[9]等的研究中联合用药组和单药组低密度脂蛋白从基线的变化分别为-0.67 mol/L[95%CI（–0.71，–0.63）；n=56]和–0.01 mol/L[95%CI（–0.09，0.07）；n=56]、高密度脂蛋白从基线的变化分别为2.49mol/L[95%CI（2.42，2.56）；n=56]和0.04 mol/L[95%CI（–0.09，0.17）；n=56]，两组变化差异均有统计学意义；其余5篇文献[11-15]高、低密度脂蛋白、血总胆固醇及三酰甘油的变化趋势与上述研究相同，且差异均具有统计学意义。但He等[15]的研究中联合用药组和单药组血总胆固醇从基线的变化分别为-0.19 mol/L[95%CI（–1.38，1.10）；n=60]和–0.08 mol/L[95%CI（–1.14，0.98）；n=60]差异均有统计学意义，而高密度脂蛋白从基线的变化分别为0.02mol/L[95%CI（-0.45，0.59）；n=60]和0.11 mol/L[95%CI（–-0.36，0.58）；n=60]，差异无统计学意义。

2.2.5 发表偏倚：图5依次为血压、空腹血糖的发表偏倚的漏斗图，其中血压的漏斗图对称且集中度较高，表明文献研究质量较高并且发表偏倚较小；而空腹血糖漏斗图左下角有不同程度的残缺，表明缺少小样本的研究，或者有阴性研究未能发表，提示存在一定程度的偏倚。

图5 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

肥胖型高血压患者与一般高血压相比，常常伴有机体代谢紊乱如血脂增高、胰岛素抵抗、血尿酸升高等，使其并发心脑血管意外的风险显著增加[16]。因此，同时干预此类患者的血压和肥胖，可以进一步降低2型糖尿病和心血管事件的发生。二甲双胍治疗2型糖尿病的一线药物，除了具有理想的降糖作用外，还具有一定的心血管保护效应，其中包括预防动脉粥样硬化的发生和发展、降低心血管事件风险[17]。本研究通过收集国内外氨氯地平单用比较治疗肥胖型高血压与氨氯地平与二甲双胍联用的随机对照试验进行Meta分析，探讨氨氯地平与二甲双胍联用在肥胖型高血压患者的疗效。

本系统评价结果显示：与氨氯地平单药组相比，二甲双胍联合氨氯地平用药治疗后收缩压下降到140 mm Hg以下，舒张压下降到90 mm Hg以下的患者比例明显增加。虽然在9项RCT研究中，有3项研究因为对降压效果的评判指标不同未进行研究合并，但是此3项研究均分别显示二甲双胍与氨氯地平联合用药组患者血压的达标率均高于氨氯地平单药组，差异具有统计学意义，上述结果表明二甲双胍与氨氯地平有协同降压的作用。联合用药组较单药组降低空腹血糖水平0.51 mmol/L[WMD=-0.51 mmol/L，95% CI（-0.67，-0.34），P＜0.00001]；不良反应发生率方面联合用药组与单药组无统计学差异（RR=0.22，95%CI 0.04，1.38）。在血脂评价方面，5篇中文文献，均提示联合用药较单药组能够有效的降低血总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白；升高高密度脂蛋白，差异具有统计学效应，但是在He[15]的研究中，虽然血总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白显示出相似的降低，差异具有统计学意义，但是在升高高密度脂蛋白方面，二甲双胍联合氨氯地平较氨氯地平组的差异并无统计学意义，故对于血脂指标的影响，各中外文献研究结果不完全一致，尚待进一步的研究证实。

此外，本系统评价中尚有3个指标的异质性检验结果显示P＜0.1，I2＞50%，对二甲双胍联用氨氯地平的疗效的总体趋势进行分析评价，表明：氨氯地平与二甲双胍联用与单用氨氯地平相比其疗效更佳，但此疗效受以下因素影响：①患者的平均年龄、血脂、糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平、及病程基线在各研究之间存在一定差异；②给药时间及给药剂量不一致；③除去给药以外的治疗措施，运动、低盐饮食等干预措施不一致；④疗程时间不完全相同，有3项研究[4,7-8]疗程时间短于6个月。

本系统评价纳入研究设计和质量存在一定的问题。符合纳入标准的同类研究相对较少，疗程剂量不够统一，研究样本量较小，观测指标多采用临床检测指标且不完全相同，缺乏终点指标的相关研究，研究观测时期较短。因此氨氯地平与二甲双胍联合治疗是否能改善肥患者的代谢紊乱尚需进一步研究。今后应当通过设计严格的大样本多中心随机对照实验，注意分配隐藏、盲法等；统一药物治疗剂量及其他干预措施；将临床研究时间规范化；并且统一评判标准；长期随访，观察患者改善状况，监测终点指标，对药物联用的临床疗效进行有效的评价。