围术期血糖变化与术后病死率关系的研究进展

宋比佳,常媛媛，李诗怡，朱俊超

(中国医科大学附属盛京医院 麻醉科,辽宁 沈阳110004)

健康成人空腹血糖水平为3.9-6.1 mmol/l,餐后血糖一般不超过7.8 mmol/l，对于围术期的患者，其血糖值是呈动态变化的，围术期血糖的变化主要包括三个方面：高血糖，低血糖和血糖波动。其中每一种变化的发生都会对患者产生不良影响，例如术后并发症的出现，严重者甚至死亡。本文对于围术期血糖变化与病死率之间的关系加以论述。

1 围术期高血糖与病死率的关系

围术期血糖升高是非常普遍的现象，其中围术期血糖升高的原因包括糖尿病性高血糖和应激性高血糖，这与患者术前的疾病状态，代谢快慢，手术方式，麻醉方法，神经内分泌应激反应的高低，围术期急性胰岛素抵抗以及围术期间的处理有密切的关系[1]。但不论是何种类型的高血糖都可以对机体产生许多严重的影响，它可以诱发氧化应激反应造成细胞组织的损伤进而影响多系统功能，也可以延长凝血时间，加重炎症反应的发生[2]，同时围术期高血糖还会导致心肌的损伤，使心肌耗氧量增加[3]，严重时可引起多脏器衰竭，使得手术并发症发生率和病死率显著上升，大量数据显示，血糖8.0-9.9 mmol/l的患者院内病死率最低是9.6%,平均血糖超过30.0 mmol/l的患者病死率则高达42.5%[2]。

1.1围手术期应激性高血糖与病死率的关系

应激性高血糖(stress hyperglycemia,SHG)指的是非糖尿病患者经历大手术，外伤等应激情况后出现的常以血糖升高为主要表现的糖代谢紊乱[4]。目前普遍认为，非糖尿病患者入院后2次以上，达到空腹血糖≥7.0 mmol/l或者随机血糖≥11.1 mmol/l，即可诊断为应激性高血糖[5]。现阶段，医护人员对糖尿病患者及危重症患者的血糖情况关注的比较密切，并且控制较稳定，而对于外科非糖尿病患者的应激性血糖升高关注较少，血糖控制不佳，导致机体多脏器功能损害，免疫功能降低，使得这部分患者的术后并发症感染率及死亡率增加[6]。在缺血和出血性卒中的病例中可以发现血糖值为110 mg/dl-126 mg/dl时仅会提高非糖尿病患者的入院和出院30天病死率的风险而对糖尿病患者影响较小[7]。研究表明，应激性高血糖在严重创伤，手术，感染等患者中很普遍，临床上表现为糖异生增加，糖利用减少，使患者免疫功能受损,抗调节激素如胰高血糖素，糖皮质激素和儿茶酚胺分泌增加，同时多种细胞因子刺激胰岛拮抗激素的分泌，从而加重胰岛素抵抗[8]，使血浆中游离脂肪酸升高，心肌耗氧量增加，提升了致死性心律失常的发生率[3]。并且高血糖还可以引起乳酸酸中毒，损伤脑细胞及功能，加重脑损害[9]。其次肌肉分解代谢加快，蛋白质分解加快造成体内负氮平衡，创口感染率增加，严重者会导致多器官衰竭，死亡率上升[10]。大量临床数据显示，应激性高血糖提高病死率与以下几方面有关，①年龄和BMI：老年人由于免疫力低，抵抗能力弱，经历大手术时会更易出现应激性高血糖[6]，相关研究已证实高龄患者接受心脏手术时更易发生应激反应，导致代谢紊乱，多脏器衰竭，并且高BMI患者也会对围术期胰岛素有更大的需求[11]。②手术方式，麻醉方式等医疗相关因素：由于长时间禁食水，不同的手术创伤，麻醉方法等会使得患者出现严重的胰岛素抵抗，降低其敏感性，导致各种炎症介质级联反应的发生[6]，例如，在择期腹部手术中，术后5天内胰岛素敏感性会平均降低50%，而术后9-21天恢复正常[12]。研究还发现，胸部手术或腹部的手术相较于外周手术引起的胰岛素抵抗重，开腹手术比腹腔镜手术引起的胰岛素抵抗重，而丙泊酚与阿片类药物能减轻胰岛素抵抗程度[13]，依托咪酯与苯二氮卓类会降低肾上腺皮质激素和皮质醇水平，减少应激反应，七氟醚与异氟醚相比应激反应小，血流动力学更稳定[14]，另外术中液体入量(<5%，理想值为1-2.5%)可以改善术后血糖水平和胰岛素抵抗[15]③不合理的肠外营养以及不良的心理应激也会导致患者出现严重的应激性高血糖，加剧围术期的风险[6]。Duncan等人发现非糖尿病患者的血糖控制在140-170 mg/dl时预后结果最好[16]。因此，医护人员要共同制定合理的手术计划，采用低热量营养，有效的心理支持以及适度的胰岛素强化治疗，维持血糖在最适范围，这样才可以有效的降低围术期应激性高血糖的发生，同时降低患者术后并发症发生率和病死率。

1.2糖尿病患者围术期高血糖与病死率的关系

糖尿病是与遗传因素和环境因素有关的以胰岛素绝对或者相对分泌不足以及靶细胞对于胰岛素敏感性降低引起的糖，蛋白质，脂肪和继发的水，电解质紊乱，而高血糖是其主要标志[17]。糖尿病的临床表现主要为多食，多饮，多尿和体重减轻。当今社会随着糖尿病人迅速增加，使得外科手术中合并糖尿病的患者也随之增加，因此糖尿病是外科患者的常见疾病之一。据统计，大约10%的糖尿病患者可能需要外科手术的处理，而糖尿病患者大概占外科患者的20%[18]，随着糖尿病高血糖的问题日益突出，使得糖尿病患者手术治疗的问题也日益严峻，如果围术期处理不当，血糖控制不稳定，会导致糖尿病加重，进而影响手术的安全以及手术后的恢复，严重者会导致死亡，提高病死率[19]。相关研究已经证明，糖尿病患者围术期并发症及死亡率较非糖尿病者高5-6倍[20]，不仅糖尿病可以诱发或者加重外科疾病，外科疾病同样可以使糖尿病加重。而糖尿病之所以能够提高围术期病死率，原因有以下几点：①手术和麻醉的刺激，通常情况下，中，小手术可使患者血糖升高1.11 mmol/l，较大手术使得患者血糖升高2.05-4.48 mmol/l,多项研究证实高血糖症是心血管手术术后短期和长期并发症发生率和死亡率增加的独立预测因素,血糖增加1 mmol/l意味着糖尿病患者病死率增加20%，非糖尿病患者病死率增加12%[21,22]，而麻醉引发的应激可以使血糖升高0.55-2.75 mmol/l[23],其中全麻对血糖影响较大，而局麻，腰麻，硬膜外麻醉对血糖影响相对较小，由手术和麻醉导致的血糖升高会使得脂肪分解加速，游离脂肪酸增多，并产生胰岛素抵抗作用，进而诱发酮症酸中毒，增加了手术和麻醉的难度和危险程度[24]②糖尿病患者内含潜在的心血管，肾以及脑的损害，围术期血糖波动和手术过程会加重这种损害提高了危险性③高血糖使得外周血白细胞趋化能力减弱，抗体减少，免疫功能下降，细菌易繁殖，导致创口愈合缓慢并发感染机率大，也增加了术后并发症及病死率的风险[25]。为了能降低由于糖尿病患者围术期高血糖引发的术后并发症和病死率，在围术期密切监测患者血糖，加以控制，可以明显提高普外科手术的成功率，提高患者生存质量。另外术前应为患者补足热量，蛋白质和维生素，这样可以防止酮症酸中毒和非酮症高渗性昏迷的发生，同时应做好防治糖尿病并发症的相关工作[26]。我国《围术期血糖管理专家共识》认为，围术期血糖目标值定为7.8-10 mmol/l，这个范围兼顾了血糖管理的有效性和安全性，较为合理[27]。虽然血糖的最佳控制范围还未达成共识，但大部分专家学者都认同血糖不应大于10 mmol/l这个目标[28]，而且术后2周的血糖控制情况能够影响糖尿病人的术后恢复，因此控制术后血糖与术前血糖处于同一水平，可降低术后并发症的发生率和病死率[26]，除了关注术前，术中，术后的血糖水平以外，糖化血红蛋白也不能忽视，其反映的是平时血糖的控制情况，研究数据表明，尽管我们采用强化胰岛素治疗控制了围术期血糖，但若糖化血红蛋白>10%，术后并发症发生率仍然增加[29]，糖化血红蛋白水平在6.1-6.4%时也会双倍提高术后高血糖的风险，因此专家倡导糖化血红蛋白>6.0 mmol/l时应该提高警惕[30]，当其>6.5 mmol/l时应作为糖尿病的诊断标准之一[31]，要及时调整和治疗。

2 围术期血糖控制程度与病死率的关系

血糖控制对于围术期患者是很有必要的，围术期间稳定的血糖水平可以降低术后并发症和病死率，但相关研究也表明，围术期血糖控制不当造成波动以及由于血糖控制过于严格引发低血糖的发生，同样会对人体产生危害，增加病死率，因此围术期血糖控制应掌握适度原则，避免血糖水平过高或过低[32]。

2.1围术期低血糖与病死率的关系

围术期低血糖通常是由于控制高血糖时血糖下降过快所致，围手术期严重的低血糖发生率为5.1%-25.3%，并且严格控制血糖者的低血糖发生率是非严格控制者的3-13倍[33]。并且不同疾病状态患者对低血糖的敏感性不同，一般老年，女性，脓毒血症以及有糖尿病史等都是低血糖发生的独立危险因素，也因此提高了手术的危险程度和病死率[1]。目前普遍认为，当血糖<2.8 mmol/l-3.3 mmol/l时就会出现低血糖的反应，其主要临床表现为：心率加快，出汗，颤抖，饥饿，头晕，视物模糊，软弱无力，面色苍白，恶心呕吐，焦躁不安等[32]，老年糖尿病患者由于病程延长使得肾上腺素反应缺陷，使无症状性低血糖发生率增加[34]，反复的低血糖可加剧胰岛素功能的衰竭，加快糖尿病大小血管的病变进程[35]。而当血糖<2.2 mmol/l时会导致神经系统不可逆损害，促发脑卒中，心律失常，心肌梗死甚至死亡。大量临床试验显示，与传统治疗相比，强化胰岛素治疗并不能有效减少围术期并发症发生率和病死率，因为当强化血糖控制到8.3 mmol/l以下时，会不易察觉的低血糖事件发生[36]，例如多次皮下注射胰岛素容易在两餐之间出现低血糖反应，尤其对于脆性糖尿病患者，易于出现大幅度的血糖波动，从而引发术后并发症甚至死亡。为了纠正这一缺点，进一步研究表明，用胰岛素泵持续皮下注射胰岛素相较于多次皮下注射胰岛素能够更有效的缩短血糖达标的时间，更稳定的控制血糖水平，减少低血糖的发生[37]。同样在术中由于应激反应引发的血糖波动，在深麻醉下无法及时发现低血糖的症状，而急性低血糖会导致脑损害甚至死亡[38]，因此我们在术中应至少每小时监测一次血糖，术前血糖波动较大者应半小时监测一次，使得术中保持血糖稍高于正常水平，这样可以有效避免低血糖发生，降低并发症和病死率[39]。

2.2围术期血糖波动与病死率的关系

在围术期患者血糖的控制过程之中，控制不当就会造成围术期血糖波动。而经过数据分析后发现血糖波动性(glycemic variability,GV)可能是影响患者预后的重要因素[40]。血糖波动性也称作血糖变异性，指的是血糖值在高，低之间动态变化的非稳定状态[41]。目前阶段评估血糖波动性的量化指标有很多，例如每日血糖差值平均值，血糖变异系数(coefficient of variation of blood glucose,BGCV),血糖标准差(standard deviation of blood glucose,BGSD)和血糖不稳定指数(glycemic labilityindex,GLI)等[6]。相关研究表明，外科择期手术患者长期血糖控制不佳，波动不定会导致术后的不良后果，增加患者在ICU的住院时间和死亡率[42]。因此血糖波动性要比持续性高血糖对患者的危害更大[43]。因为波动性高血糖比稳定性高血糖会产生更多的氧化应激,而抗氧化酶在胰岛β细胞表达比体内其他细胞要低，因此氧化应激作用促使了β细胞的凋亡[44]。糖尿病患者的胰岛β细胞已经明显下降，由血糖波动造成的该细胞凋亡势必会对患者产生更大的危害，使其在围术期病死率有所提高。并且波动性高血糖会使细胞内正常糖代谢紊乱而旁路代谢过度激活，使细胞内产生过量活性氧加重了对内皮细胞的损伤，进而也导致了并发症的发生[45]。临床发现心脏手术围术期中，血糖异常波动是很普遍的现象，它与术前患者的代谢状态，神经内分泌的应激反应等因素有关[46]，同时Gandhi等人发现在心脏手术中随着血糖波动值的升高，肾损伤的发生率也增加，术中平均血糖值每增加20 mg/dl，术后并发症发生率就会增加30%[47]。因此由心脏手术围术期血糖控制不稳定而引发的急性肾损伤将严重影响患者的预后。在神经外科的手术中，术中血糖波动幅度与患者术后高血糖，低血糖的发生呈正相关，血糖的波动会加重局部脑组织的缺血缺氧，进而加重乳酸中毒的风险。对于术中血糖控制在什么范围才会降低术后并发症发生率和病死率，国外Egi等人的研究显示当术中血糖波动幅度<3 mmol/l时，患者会最终受益[48]，而国内穆东亮等人的研究发现，术中血糖波动范围<2.2 mmol/l时，患者会受益更大[49]。

3 结语

综上所述，围术期血糖的变化与患者是否术后预后良好，有无并发症的发生甚至死亡有着密不可分的关系。研究发现，适度高血糖(140-179 mg/dl)会显著提高非糖尿病患者的病死率但当血糖值>180 mg/dl时才会升高糖尿病患者的病死率,表明应激性高血糖要比糖尿病性高血糖更危险，而严格控制血糖并不会降低围术期患者的风险，相反当患者血糖低于140 mg/dl时的术后并发症的发生率和病死率与术中血糖>200 mg/dl时相近。所以，围术期既要避免控制过严而造成低血糖的发生，也要避免控制过松而造成高血糖以及血糖波动不定。对于血糖值的监测也要反复多次实时观察尽早发现，尽早调整。只有这样才能减少围术期血糖的变化幅度，进而降低围术期患者的并发症发生率和病死率。

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