宫颈癌腹主动脉旁淋巴结转移的诊断

曲虹达，王铁君

(吉林大学第二医院 放疗科，吉林 长春130041)

宫颈癌是常见女性恶性肿瘤，其发病率在女性恶性肿瘤中居第二位，最新数据显示85%以上的宫颈癌发生于发展中国家，占女性恶性肿瘤的8%，每年可导致约26W人死亡，其中约88%发生在发展中国家。其发病率仍在不断上升，腹主动脉旁淋巴结(PALN)区是宫颈癌常见的淋巴结转移及复发区域，大量的研究证明PALN转移是宫颈癌重要的独立预后不良因素。本文从PALN转移的预后、PALN转移的诊断及治疗等方面进行综述。

1 腹主动脉旁淋巴结转移的预后

宫颈癌的临床分期目前多采用国际妇产科协会制定的FIGO分期系统，该分期系统主要基于体格检查、临床表现和有限的辅助检查如内镜、静脉肾盂造影(IVP)和X线，而且并未将区域淋巴结转移纳入到其评估系统，随各种研究的深入，发现腹主动脉旁淋巴结转移似乎也是宫颈癌患者的独立预后影响因素。

早期宫颈癌(FIGO IA-IB1)行根治术后生存率可以达到80%以上，然而，随着肿瘤最大径的增加，间质浸润深度的增加及出现转移淋巴结都有较高的复发率[1]。而伴有腹主动脉旁淋巴结转移的患者预后将进一步明显下降。有研究报道，宫颈癌PALN转移患者的5年生存率仅为40%-20%，而且其预后与PALN侵犯的范围明显相关[2]。

Morice等[3]一项前瞻性研究分析了421例接受根治性手术联合预防性放疗的宫颈癌患者，发现淋巴结无转移者、盆腔淋巴结转移者和腹主动脉旁淋巴结转移者的5年生存率(OS)分别是89%、62%和34%。GOG于1984年通过分析621例宫颈癌患者发现IB,IIB和IIIB期(FIGO)的PALN转移率分别为5%,17%,和25%[4]。另一项研究[5]分析了649例宫颈癌IB 至II 期(FIGO)的患者，均接受了全子宫切除术及盆腔、主动脉旁淋巴结切除术，盆腔淋巴结转移率为36%，IB 和II 期患者的PALN转移率分别为7.9%和25%，盆腔淋巴结阳性以及原发肿瘤大于2 cm被认为是PALN转移的高危因素。

因此，AJCC将区域淋巴结转移视为IIIB至IVA期，并将腹主动脉旁淋巴结(PALN)转移视为IVB期。尽管大量研究支持淋巴结受累是宫颈癌的独立预后影响因素，但由于宫颈癌发病率最高的区域多为发展中国家，缺乏先进的辅助检查手段，因此FIGO分期系统并未更新，但早期发现PALN转移并及时给予治疗对提高宫颈癌患者的预后具有重要意义。

2 腹主动脉旁淋巴结转移的诊断

2.1临床表现

多数PALN转移不伴有临床症状，但如若未能早期诊断及治疗，随着肿瘤进展可以出现腰痛(坐骨神经L4-S3走行)，肾积水，或因邻近腹膜后组织受压出现各种临床症状。

2.2影像学诊断

计算机断层摄影(CT)作为无创影像学检查手段，密度分辨率较高，是目前应用最广泛的检查手段，其主要通过显示淋巴结在轴位的大小以及内部密度变化来评价淋巴结是否存在转移,目前通常选用淋巴结短径作为推断转移淋巴结的标准，短径通过淋巴结最狭窄的部分或腰部来测量。多数情况下，盆腔淋巴结短径大于8 mm被认为是转移淋巴结的风险较大，CT对盆腔淋巴结转移的敏感度在73%-83%之间[6]。腹主动脉旁淋巴结短径大于10 mm被认为是转移淋巴结的可能性较大，其敏感性和特异性分别为80%和92%[7]。

CT诊断腹主动脉旁淋巴结转移的敏感性相较MRI及PET较低。马莹等入组了275例宫颈癌患者,均给予术前腹部CT检查，阳性淋巴结诊断标准为淋巴结短径>10 mm或存在中央坏死,经术后病理证实后，结果显示CT诊断阳性淋巴结的敏感度仅为62.0%,特异度达93.5%[8]。其敏感度相对较低，可能与CT难以区分相同大小的转移淋巴结、淋巴结反应性增生以及淋巴结炎症等相关。

90年代末期，PET被引入临床，是目前认为诊断腹主动脉旁淋巴结转移的较好的影像学方法。因PET-CT具有分子显像技术的优势，可以同时兼顾解剖学与功能学特点，已广泛用于宫颈癌PALN转移及复发宫颈癌的诊断,一些研究报道了PET-CT对于淋巴结转移的敏感性和特异性分别为75%和90%[9]，且准确率高达85.1%[10]。2014年张家华等[11]发表的一项Meta分析显示，以术后病理为金标准，PET-CT诊断宫颈癌腹主动脉淋巴结转移的敏感性为0．70，特异性为0．96，CT诊断宫颈癌腹主动脉淋巴结转移的敏感性为0.65，特异性为0.87，显示了PET-CT的优越性。

腹主动脉旁转移淋巴结的分布也具有一定的规律，Fontanilla等[12]研究证明宫颈癌淋巴结转移可以达到肾动静脉水平。Takiar[13]等应用PET/CT研究30例宫颈癌患者共72枚腹主动脉旁转移淋巴结分布规律发现51%阳性淋巴结位于腹主动脉左侧，44%位于腹主动脉和下腔静脉，82%阳性淋巴结位于椎体前缘，11%位于椎体前后方。我院也对近期收治的56例宫颈癌患者共108枚腹主动脉旁转移淋巴结的分布进行统计，结果85%(腹主动脉旁左侧组+腹主动脉-腔静脉间组)的阳性淋巴结分布在腹主动脉周围，左侧组淋巴结及右侧腔静脉旁组阳性淋巴结外界均未超过两侧腰大肌，95%的转移淋巴结的前外侧缘距离腹主动脉或下腔静脉均在0.7 cm以内，91%的转移淋巴结后界位于椎体前缘及外侧缘[14]。这对宫颈癌PALN转移患者的放射治疗靶区勾画提供了依据。

2.3组织病理学

组织病理学是诊断淋巴结转移的金标准,文献[15]对其中心收治的336名宫颈癌IB2-IVA期(FIGO)做了回顾性分析，结果显示影像学显示PALN阴性而术后病理显示PALN阳性的患者达到总患者数量的8%。影像学腹主动脉旁淋巴结假阴性患者的预后相对更差，病理学相对于影像学更准确，因此病理学诊断目前无法被取代。

根据2017年NCCN指南，对于影像学提示腹主动脉旁淋巴结阳性的患者，可先行腹膜外或腹腔镜下腹主动脉旁淋巴结切除术，对于病理学证实存在淋巴结转移的患者术后应给予延伸野放疗(EFRT)+以铂类为基础的同步化疗+近距离治疗。而腹主动脉旁淋巴结是否切除目前仍存在争议。腹主动脉旁淋巴结切除术不仅可以切除肿大的淋巴结,降低肿瘤负荷,而且是评估淋巴结是否转移的金标准，同时也是评估患者预后最有效的方式。 但由于腹膜后间隙多为疏松结缔组织和丰富的大血管,此手术易造成血管及周围脏器的损伤，且因该手术范围较大，术中电损伤、出血等会增加腹膜后间隙感染的风险，使患者放疗耐受性下降，在一定程度上限制了其的应用。

在一项前瞻性随机对照试验中，患者被随机分为影像学 (CT/MRI)组及腹膜外或腹腔镜下腹主动脉旁淋巴结切除术组，所有患者均接受常规放疗(45Gy)，宫旁补量至58Gy，共入组了61例IIB至IIIB患者，试验进行1年后被迫终止，原因是手术组患者的总生存率明显下降(hazard ratio,1.50;P=0.028)[16]。但该结果由于样本量过小而受限。而另一项回顾性分析结果却显示手术分期相比于影像分期增加了生存率(OS 29 vs 19 months,P=0.01)[17]，关于毒性反应，手术分期似乎是安全可行的，与治疗延误无关。

基于这些矛盾的结果，由于早期宫颈癌PALN转移率很低，因此并不推荐行腹膜外淋巴结清扫，而对于局部晚期宫颈癌以及伴有盆腔淋巴结转移的患者行腹膜外淋巴结清扫进行评估可以获益，总体上宫颈癌腹膜外淋巴结清扫术的意义更多在于评估淋巴结是否转移,其诊断意义大于治疗意义。

2.4腹主动脉旁淋巴结的微转移

腹主动脉旁淋巴结微转移病灶界定为淋巴结最大径处于0.2-2 mm的微小病灶。研究认为,恶性肿瘤临床转移是由微转移发展形成,但仅有极少数微转移能发展为临床转移[18]。宫颈癌患者的PALN微转移发生率仅为0.003%[19]，我们可以通过前哨淋巴结活检来提高淋巴结微转移的检测率，但此类技术多应用于盆腔淋巴结的评估，而被用于检测PALN微转移的报道极少。

综上，目前认为PALN微转移是非常少见的，这使得它不被认为是无病生存率及生存率的预后影响因素。

3 腹主动脉旁淋巴结转移的放射治疗

宫颈癌PALN转移患者行放疗时需要通过腹主动脉延伸野照射腹主动脉旁淋巴引流区。在三维适形放疗时代，既往研究显示，对于宫颈癌PALN阳性患者给予延伸野放疗加近距离治疗，阳性淋巴结推量至55Gy，其5年生存率仅为32%[20]，3级以上急性期及晚期毒性反应分别可达80%和40%[21]。

随着放疗技术的发展，调强放疗已逐渐取代了三维适形放疗，Roeske等[22]的研究证实，处方剂量45Gy时，IMRT下直肠和膀胱的V45相比3D-CRT减少了23%，小肠受照体积也明显下降。因调强放疗拥有更高的靶区适形度，剂量分布更均匀，在保证阳性淋巴结接受60Gy以上高剂量的同时降低周围危及器官的受量，得到的疗效较为满意。

4 总结

腹主动脉旁淋巴结转移是宫颈癌患者预后不良因素，早期发现对患者的预后是重要的。在影像学检查中，PET-CT的准确性最高，如无条件行PET-CT，MRI和CT也可作为诊断方法，NCT00416455(National Cancer Institute trial)将纳入更多数据进一步比较PET-CT、CT、和MRI对宫颈癌分期的准确性。

影像学检查用于PALN转移的诊断并不完全准确，其假阴性率仍很高，那么病理学仍是诊断PALN的金标准，但随着同步放化疗成为局部晚期宫颈癌的标准治疗方案后，治疗毒性反应是手术淋巴结评估的一个主要问题，由于腹主动脉旁淋巴结转移的发生率会随FIGO分期的进展而不断増加(I期5%、Ⅱ期16%、Ⅲ期25%)。因此，腹膜外或腹腔镜下腹主动脉旁淋巴结切除术仅建议用于局部晚期(ⅡB期以上，FIGO)宫颈癌患者。

目前延伸野放疗同步给予以铂类为基础化疗是治疗宫颈癌PALN转移患者的标准治疗方案，大量临床研究已证实该治疗方案可明显提高局控率及生存率，由于调强放疗可提高高剂量分布区与靶区的适形度，并降低危及器官受照剂量，因此可提高延伸野放疗的疗效并降低毒性反应发生率。

[1]Fleming N D,Frumovitz M,Schmeler K M,et al.Significance of lymph node ratio in defining risk category in node-positive early stage cervicalcancer[J].Gynecologic oncology,2015,136(1):48.

[2]Han X,Wen H,Ju X,et al.Predictive factors of para-aortic lymph nodes metastasis in cervical cancer patients:a retrospective analysis based on 723 para-aortic lymphadenectomy cases[J].Oncotarget,2017,8(31):51840.

[3]Morice P,Castaigne D,Pautier P,et al.Interest of pelvic and paraaortic lymphadenectomy in patients with stage IB and II cervical carcinoma[J].Gynecologic oncology,1999,73(1):106.

[4]Berman M L,Keys H,Creasman W,et al.Survival and patterns of recurrence in cervical cancer metastatic to periaortic lymph nodes:A Gynecologic Oncology Group Study[J].Gynecologic oncology,1984,19(1):8.

[5]Huang H,Liu J,Li Y,et al.Metastasis to deep obturator and para-aortic lymph nodes in 649 patients with cervical carcinoma[J].European Journal of Surgical Oncology (EJSO),2011,37(11):978.

[6]Haraga J,Nakamura K,Omichi C,et al.Pretreatment prognostic nutritional index is a significant predictor of prognosis in patients with cervical cancer treated with concurrent chemoradiotherapy[J].Mol Clin Oncol,2016,5(5):567.

[7]Whitley N O,Brenner D E,Francis A,et al.Computed tomographic evaluation of carcinoma of the cervix[J].Radiology,1982,142(2):439.

[8]马 莹,白 萍,戴景蕊,等.子宫颈癌盆腔淋巴结转移的CT评价[J].中华妇产科杂志,2009,44(6):422.

[9]Yoon HI,Cha J,Keum KC,et al.Treatment outcomes of extended-field radiation therapy and the effect of concurrent chemotherapy on uterine cervical cancer with para-aortic lymph node metastasis[J].Radiat Oncol,2015,10:18.

[10]Dappa E,Elger T,Hasenburg A,et al.The value of advanced MRI techniques in the assessment of cervical cancer:a review[J].Insights Imaging,2017,8(5):471.

[11]张家华,葛 龙,田金徽,等.PET/CT和CT诊断宫颈癌腹主动脉淋巴结转移间接比较的Meta分析[J].兰州大学学报(医学版),2015,41(01):34.

[12]Fontanilla HP,Klopp AH,Lindberg ME,et al.Anatomic distribution of [18 F] fluorodeoxyglucose-avid lymph nodes in patients with cervical cancer[J].Practical radiation oncology,2013,3(1):45.

[13]Takiar V,Fontanilla HP,Eifel PJ,et al.Anatomic distribution of fluorodeoxyglucose-avid para-aortic lymph nodes in patients with cervical cancer[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2013,85(4):1045.

[14]马 岩,葛 莹,陈志深,等.妇科肿瘤伴腹主动脉旁淋巴节转移IMRT靶区勾画探讨[J].中华放射肿瘤学杂志,2017,26(6):653.

[15]Vandeperre A,Van Limbergen E,Leunen K,et al.Para-aortic lymph node metastases in locally advanced cervical cancer:Comparison between surgical staging and imaging[J].Gynecologic oncology,2015,138(2):299.

[16]Lai CH,Huang KG,Hong JH,et al.Randomized trial of surgical staging (extraperitoneal or laparoscopic) versus clinical staging in locally advanced cervical cancer[J].Gynecologic oncology,2003,89(1):160.

[17]Holcomb K,Abulafia O,Matthews RP,et al.The impact of pretreatment staging laparotomy on survival in locally advanced cervical carcinoma[J].European journal of gynaecological oncology,1999,20(2):90.

[18]BenonJR.Sentinel lymph node in breast cancer [J].Lancet,1999,354:1998.

[19]Martínez A,Mery E,Ferron G,et al.Incidence of micrometastases in histologically negative para-aortic lymph nodes in advanced cervical cancer patients[J].Gynecologic oncology,2010,119(1):76.

[20]Grigsby PW,Perez CA,Chao KSC,et al.Radiation therapy for carcinoma of the cervix with biopsy-proven positive para-aortic lymph nodes[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2001,49(3):733.

[21]Small W,Winter K,Levenback C,et al.Extended-field irradiation and intracavitary brachytherapy combined with cisplatin chemotherapy for cervical cancer with positive para-aortic or high common iliac lymph nodes:results of ARM 1 of RTOG 0116[J].International Journal of Radiation Oncology Biology Physics,2007,68(4):1081.

[22]Kwak YK,Lee SW,Kay CS,et al.Intensity-modulated radiotherapy reduces gastrointestinal toxicity in pelvic radiation therapy with moderate dose[J].PLoS One,2017,12(8):e0183339.