以肺动脉高压为首发症状的混合型结缔组织病1例报告

李春艳,董春玲,辛秀琴,许溟宇,张 捷

(吉林大学第二医院 呼吸内科，吉林 长春130000)

1 临床资料

患者女性，53岁，无明显诱因出现活动后呼吸困难4个月，加重5天，于2015-1-30就诊于当地医院，行心脏彩超：三尖瓣返流速度4.2 m/s，肺动脉压79 mmHg，给予扩冠、利尿等治疗后症状略有好转。为明确病因转至另一家医院，复查心脏彩超：三尖瓣返流速度3.75 m/s，肺动脉压73 mmHg，进一步检查：肺功能：FEV1/FVC 87.8%，FEV1/pre 73.3%。D-二聚体(0-500)2484 μg/L，双下肢血管彩超：右侧大隐静脉曲张。考虑不除外慢性血栓栓塞性肺动脉高压，行肺动脉CTA：阴性。诊断为“特发性肺动脉高压”，给予西地那非口服，症状有所缓解。该患于2016-01出现呼吸困难明显加重，日常活动严重受限，于当地医院对症治疗后未见明显缓解，为求进一步诊治于2016-3-25初次收入我院。患者既往无心、肺、肝脏病史，无特殊药物服用史及HIV感染病史。无吸烟饮酒史。查体：指脉氧饱和度：86%，口唇及指端发绀，颈静脉怒张，双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。心率101次/分，心音遥远、低钝。腹部膨隆。双下肢重度水肿。辅助检查：心脏彩超：三尖瓣返流速度3.04 m/s，肺动脉压52 mmHg。胸部CT：双肺纹理增多，肺动脉段突出。B型钠尿肽(1-100) 1454.0 pg/mL。血常规：白细胞总数2.0×109/L，中性粒细胞41.2%，血红蛋白137 g/L。血小板96×109/L。初步诊断为：肺动脉高压(原因待查？)、慢性肺源性心脏病、心功能III级。为明确肺动脉高压病因行进一步检查：肺动脉CTA：阴性。肺功能：FEV1/FVC84.28%，FEV1/pre 75.2%。ANA谱：抗双链DNA(EIA)(0-200)287 IU/mL，DNA(IIF)：弱阳性，干燥综合征A抗体+++，干燥综合征B抗体++，52 kDa蛋白抗体+++，ANA筛查(<1:100)1:1000，ANA荧光模型：核均质型，ANA筛查(<1∶100)1∶1 000，ANA荧光模型：核颗粒型。免疫球蛋白+补体+风湿3项：免疫球蛋白G(7.51-15.6)34.50 g/L，补体C3(79-152)66.10 mg/dL，补体C4(16-38)10.08 mg/dL，抗“O”(0.0-116)123 IU/mL，类风湿因子(0.0-20.0)715 IU/mL。免疫常规、肿瘤标志物未见明显异常。综合患者临床资料，考虑结缔组织病相关肺动脉高压的可能性大，邀风湿科会诊，并行进一步检查：唇腺活检：送检唇腺组织内有较多淋巴细胞浸润，大于1个灶。眼科检查：干眼症(双)。结合上述临床资料及多学科会诊意见，诊断为混合型结缔组织病相关性肺动脉高压，给予患者糖皮质激素(泼尼松 1 mg/kg)联合免疫抑制剂(环磷酰胺)治疗，患者症状改善后出院。患者出院后自觉症状缓解，自行停用环磷酰胺，于2017-02再次出现症状加重，自行调整泼尼松片用量至25 mg/日。患者于2017-07症状明显加重，静息状态下即存在明显呼吸困难，遂于2017-8-21再次就诊于我院。为评估患者病情及追究病因，行：BNP：>4988 pg/mL。ANA谱：抗双链DNA(EIA)<200 IU/mL，抗双链DNA(IIF)阴性，干燥综合征A抗体+++，干燥综合征B抗体+，52 kDa蛋白抗体+++，ANA筛查1:320，ANA荧光模型：核均质型，ANA筛查1:320，ANA荧光模型：核颗粒型。核周型-ANCA：阳性。免疫球蛋白+补体+风湿三项：免疫球蛋白G 7.14 g/L，补体C3 70.80 mg/dL，补体C4 18.40 mg/dL，抗“O” 50.8 IU/mL，类风湿因子 25.8 IU/mL。CRP 13.90 mg/dL。心脏彩超：三尖瓣返流速度3.35 m/s，肺动脉压55 mmHg。双下肢血管彩超：未见明显异常。肺灌注显像(V/Q)：阴性。结合此次辅助检查，于呼吸内科行全科会诊并邀心血管内科、风湿科行多学科会诊，最终确诊为系统性红斑狼疮、继发性肺动脉高压、慢性肺源性心脏病、心功能IV级，由于患者病情进展迅速，建议给予足量糖皮质激素联合大剂量免疫抑制剂治疗，后转至风湿科进一步专科治疗。但患者已存在难以纠正的右心功能不全，在治疗过程中突然出现循坏衰竭，最终家属放弃进一步治疗，要求离院，后死亡。

2 讨论

肺动脉高压(PH)是由多种已知或未知原因引起的肺动脉压异常升高的一种病理生理状态，血流动力学诊断标准为：海平面、静息状态下，右心导管测量平均肺动脉压≥25 mmHg。但是由于右心导管为有创检查，故临床上首选超声心动图作为评价肺动脉高压的非侵入性检查[1]。根据2015年欧洲心脏病学学会制定的肺动脉高压临床分类，其病因主要分为五大类。其中第二、三类病因为其常见原因。结缔组织病(CTD)属于第一类病因。肺动脉高压作为CTD的常见并发症，其发病机制尚未完全明确，多项研究表明肺血管痉挛、肺小动脉栓塞及肺间质纤维化可能与其有关。而抗核抗体、抗心磷脂抗体、类风湿因子及IgG抗体等在肺血管壁的沉积则提示自身免疫过程可能参与了肺动脉高压的发生[2]。但CTD-PAH的病理改变与原发性肺动脉高压相似，表现为血管内膜增生、平滑肌肥厚、中层增生和外膜增厚。

对于明确CTD-PAH的患者，治疗应分为以下几个部分：①一般治疗：氧疗、适量运动、预防感染、心理治疗、避孕等。②CTD的治疗：尤其是在CTD活动期时，应早期采取糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，必要时血浆置换。③肺动脉高压的靶向治疗：前列腺环素类药物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶5抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等。④心肺联合移植：主要对于药物治疗无效的终末期PAH患者。⑤基因治疗：包括基因转移和基因抑制治疗。⑥其他：抗凝、钙离子拮抗剂、房间隔造瘘术等。所有患者的治疗均应定期评价治疗效果，调整治疗方案，做到个体化治疗，延缓患者肺动脉高压的进展，改善心肺功能，缩短住院时间，提高生活质量，延长患者生存期。

该患仅以呼吸困难为主诉就诊，既往无特殊病史，且缺乏典型的结缔组织病表现，确实存在一定的诊断难度，在前期诊治过程中由于接诊医生常见病和多发病先入为主的观念，未进行全面的病因筛查，误诊为“特发性肺动脉高压”，在治疗效果不佳时未及时转至上级医院，以致未能尽早对原发病进行干预，错过了治疗的最佳时期。

故临床医生应熟知肺动脉高压指南所指定的诊断标准及诊治流程，在明确肺动脉高压存在时，应对其进行精确的分类诊断，尤其应警惕是否存在结缔组织病等不常见病因的存在，以尽早对其进行干预。一项包括2000例CTD患者的20年的随访研究表明：肺部疾病占全部死因的21.5%，其中PAH占53.3%，ILD占46.7%，可见PAH已成为结缔组织病继感染和脏器衰竭之后的第三位死因[3]。PH的出现多提示CTD预后不佳。故早期诊断及治疗成为改善患者预后的重要手段。国内有临床研究发现CTD-PAH患者中，心包积液、胸腔积液、肺间质改变、多关节炎、雷诺现象及CIC升高、抗U1RNP抗体阳性等部分实验室指标具有特征性意义，有利于临床的早期诊断[4]。尤其是雷诺现象，有文献报道，约83%的CTD相关PAH患者存在雷诺现象[5]。同时，要提高包括风湿科、呼吸内科、心血管内科、电诊科、核医学科在内的多学科合作，加强基础及临床研究，以提供更有效更便捷的诊疗手段。

[1]Milan Alberto,Magnino Corrado,Veglio Franco.Echocardiographic indexes for the non-invasive evaluation of pulmonary hemodynamics[J].J Am Soc Echocardiogr,2010,23(3):225.

[2]Perros F,Cohenkaminsky S,Dorfmüller P,et al.Inflammation in Pulmonary Arterial Hypertension[J].European Respiratory Journal,2012,141(1):210.

[3]Nakagawa N,Osanai S,Ide H,et al.Severe pulmonary hypertension associated with primary Sjogren's syndrome[J].Intern Med.2003,42(12):1248.

[4]王春华.结缔组织病合并肺动脉高压的临床研究[J].中国医学创新,2015,12(15):67.

[5]Sanchez O,Humbert M,Sitbon O,et al.Treatment of pulmonary hypertension secondary to connective tissue diseases[J].Thorax,1999,54(3):273.