视黄醇结合蛋白-4与子宫内膜病变的相关性研究

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(暨南大学附属宝安妇幼保健院生殖健康科，广东 深圳 518100)

在妇女生育年龄期间，子宫内膜在下丘脑-垂体-卵巢轴(hypothalamus-pituitary-ovary axis，H-P-O轴)的影响下，从增殖、分泌、退变到再生，发生周而复始的变化，是女性生殖激素最敏感的靶组织。子宫内膜增生与子宫内膜息肉是妇产科临床常见的病变，主要的临床表现为异常子宫出血，可能导致月经不调，不孕不育等，对女性的生殖健康有很大影响。近年来有研究发现血清胰岛素水平，血糖水平与子宫内膜病变存在相关性，认为血清胰岛素水平升高在子宫内膜病变中起重要作用。视黄醇结合蛋白-4(retinol binding protein-4，RBP-4)被视为新的脂肪因子，参与体内糖代谢及脂代谢，可能直接或间接调节胰岛素、脂类代谢，与糖尿病、代谢综合征，多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)有关，可以作为PCOS患者发生远期代谢综合征的预测指标[1]。但RBP-4与子宫内膜增生及子宫内膜息肉的相关性鲜有报道。本研究通过分析子宫内膜增生及子宫内膜息肉患者的临床资料，探讨血清RBP-4和女性生殖激素水平与子宫内膜病变的相关性。研究血清RBP-4联合女性生殖激素水平的检测在早期预测子宫内膜病变发生、发展及恶变中的临床意义。

1资料与方法

1.1一般资料

病例选择2016年1月至2016年6月在暨南大学附属宝安妇幼保健院生殖健康科门诊就诊的异常子宫出血或不孕的患者，彩超提示子宫内膜息肉或子宫内膜增生的患者，总计97例，由专人记录每个患者的身高、体重、腰围、臀围、血压，其中每位患者均因子宫内膜病变行宫腔镜检查术。手术时机选择为月经干净后3～5天。合并内科疾病(如高血压，糖尿病等)或其他系统恶性肿瘤者不纳入本研究。

1.2方法

1.2.1诊断标准

包括：①子宫内膜息肉或子宫内膜增生的病理诊断根据本院病理科子宫内膜组织学病理诊断结果；②子宫内膜增生的诊断依据2016年英国皇家妇产科医师学院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG)英国妇科内镜学会(The British society for gynecological endoscope，BSGE)联合发布的子宫内膜增生管理指南：子宫内膜增生是指内膜腺体的不规则增殖，同时伴有腺体/间质比例的增加。根据2014修订版的世界卫生组织(World Health Organization，WHO)分类，根据是否存在细胞不典型性将子宫内膜增生分为两类，即单纯性增生和子宫内膜不典型增生；③肥胖的诊断依据2004年中华医学会糖尿病学分会的标准执行，身体质量指数(body mass index，BMI)≥25kg/m2或腰臀比(waist-to-hipratio，WHR)≥ 0.85(女)(中心型肥胖)，BMI=体质量/身高2；WHR=腰围(cm)/臀围(cm)。

1.2.2分组

宫腔镜检查术中行子宫内膜息肉摘除术中得到的息肉组织，或行诊刮术或者活检术获取的子宫内膜送病检，按照其病理结果将患者分为三组，37例病检结果为子宫内膜增殖期者为A组；39例病检结果为子宫内膜息肉者为B组；21例病检结果为子宫内膜单纯性增生或不典型增生者为C组。

1.2.3标本采集及实验方法

1.2.3.1女性生殖激素及RBP-4标本采集 每例患者均在月经来潮第 2～4 天时，于清晨空腹采集肘静脉血5mL，通过化学发光法测定血清样本的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、睾酮(testosterone，T)，通过酶联免疫吸附剂测定法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清视黄醇结合蛋白水平。空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)，胰岛素水平(insulin，INS)通过己糖激酶法测定。

1.2.3.2子宫内膜或息肉组织的采集 宫腔镜检查中行息肉摘除术得到并送病检的息肉组织，或宫腔镜检查术中行诊刮术或活检术获取并送病检的子宫内膜组织。

1.3统计学方法

2结果

2.1三组生殖激素结果比较

三组患者的血清FSH、LH、P、T水平比较无显著性差异(均P<0.05)，E2水平比较有显著性差异(P<0.01)，C组最高，A组最低，见表1。

2.2三组间BMI、WHR、RBP-4、FINS、FBG结果比较

三组患者的BMI、RBP-4、WHR、FBG、INS比较有显著性差异(均P<0.05)，C组最高，A组最低，见表2。

表1 三组生殖激素结果比较

表2 三组间BMI、WHR、RBP-4、FINS，FBG结果比较

3讨论

3.1女性生殖激素与子宫内膜病变的关系

子宫内膜增生和子宫内膜息肉是妇产科临床常见的病变，近年来发病率呈逐渐增加的趋势，与子宫内膜癌的发生关系密切。两者具有共同的病理改变，都为子宫内膜异常增殖，子宫内膜息肉表现为子宫内膜腺体及间质的过度增殖生长，子宫内膜增生表现为子宫内膜腺体对间质比例升高，腺体形状和结构发生变化或细胞内部出现不典型结构。两者具有共同的临床特征，比如长期单一雌激素刺激，缺乏孕激素拮抗，肥胖，糖尿病，多囊卵巢综合征等。大多数的子宫内膜增生和子宫内膜息肉是良性的,但有相当一部分患者可能经息肉、增生、不典型增生，最后发展为子宫内膜癌。研究表明,子宫内膜息肉患者中子宫内膜癌变发生率约为4.8%，单纯型增生、复合型增生的癌变率为1%～3%，而不典型增生的癌变率为8%～29%，甚至高达50%[2]。其发病机理尚未明确，高危因素大致可分为三类：①多囊卵巢综合征、无排卵、长期单一雌激素而无孕激素拮抗；②代谢综合征、肥胖(BMI > 25kg/m2)等所致胰岛素抵抗；③遗传因素，包括乳腺癌和遗传性非息肉病性结肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)等。本研究通过分析子宫内膜增生患者及子宫内膜息肉患者的临床资料，发现三组中，女性生殖激素FSH、LH、P、T在各组间差异无统计学意义，提示其可能与子宫内膜异常增殖无相关性，但E2水平在对照组，子宫内膜息肉组，子宫内膜增生组中依次升高，各组间差异有统计学差异，说明子宫内膜异常增殖与血清中E2水平相关，E2在子宫内膜增殖中起重要作用，长期高水平的雌激素刺激可能是引起子宫内膜病变的原因之一。孕酮、睾酮及促卵泡素生长素，促黄体生成素可能与子宫内膜异常增殖无关。

3.2 RBP-4与子宫内膜病变的关系

RBP-4是一种单一肽链的蛋白质，其主要功能是在血液循环中将视黄醇及其衍生物从肝脏中转运至靶组织，在体内负责结合并转运维生素A的各种活性代谢物，协助维生素A发挥生理功能。RBP-4作为一种重要的脂肪因子，与机体组织的胰岛素抵抗密切相关，参与胰岛素抵抗的发生，还与BMI、WHR、血压等水平呈显著正相关。Güdücü等[3]、Jia等[4]研究发现RBP-4是多囊卵巢综合症患者的独立相关影响因素，PCOS患者血浆RBP-4水平显著升高，且血清RBP-4与BMI、FBG、insulin和胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，HOMA-IR)呈显著正相关，并发现RBP-4还与血清T、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)、LH/FSH水平有明显的正相关。RBP-4可以作为PCOS患者发生远期并发症的预测指标。大量的研究显示肥胖、2型糖尿病、高血压和血脂异常是子宫内膜癌的发病危险因素，35%的子宫内膜癌患者合并有胰岛素抵抗现象，同时EMP也与肥胖，高血压，糖尿病等代谢相关性疾病相关[5-6]。由此可见，胰岛素抵抗、肥胖、高血糖等与子宫内膜息肉、子宫内膜增生的发生有密切的关系，同时，RBP-4与这些指标有显著的相关性，可能作为这些指标的预测因子。BMI作为衡量整体肥胖程度的指标，是公认的适合成年人肥胖程度评定的测量方法。WHR常被用来评估隐性肥胖，即作为评估腹部脂肪蓄积程度的指标。本研究发现在不同实验组中，RBP-4、BMI、WHR、FBG、INS水平在子宫内膜增生组、子宫内膜息肉组、子宫内膜增殖组依次降低，三组间差异有统计学意义，说明肥胖，特别是腹型肥胖可能是引起子宫内膜病变的因素之一，发病机制可能是肥胖患者多合并有胰岛素抵抗，高雄激素水平，高浓度血清胰岛素水平直接刺激卵巢间质细胞生成过多雄激素，雄激素在相应酶的作用下转变为雌激素，同时胰岛素与子宫内膜胰岛素受体结合后促进子宫内膜增生，故胰岛素水平在子宫内膜异常增殖中起重要作用。此外，肥胖患者多伴有高雄激素血症，雄激素在外周脂肪组织内转化为雌激素，并且脂肪组织可增加雌激素储存，使子宫内膜长期处于高雌激素水平刺激下，从而更容易发生子宫内膜病变。在本研究中还发现，RBP-4水平在内膜增殖组(A组)，内膜息肉组(B组)，内膜增生组(C组)三组间比较，其水平依次升高，但A组与B组间比较差异无统计学意义，B组与C组，A组与C组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)，说明RBP-4水平在子宫内膜由增殖期发展为子宫内膜增生，子宫内膜息肉发展为子宫内膜增生的过程中，其血清浓度有明显的升高，可作为子宫内膜发生增生的预测因子，从而提醒临床医生在其发展为子宫内膜增生前提前处理，提前干预，延缓或中断其发生发展为子宫内膜恶性病变的可能。

综上所述，RBP-4可作为子宫内膜增生性病变的预测因子，对一些易发生子宫内膜增生的高危人群，定期监测RBP-4可了解其发展为子宫内膜增生的可能性，提前进行处理，预防其继续发展为子宫内膜的恶性病变。在子宫内膜增生及子宫内膜息肉的患者中，高雌激素，高血糖，高胰岛素水平，肥胖特别是腹型肥胖可能是引起子宫内膜异常增殖的相关因素。对于肥胖患者特别是腹型肥胖患者，要指导饮食，控制体重，改善其胰岛素抵抗状态，必要时药物对症治疗，对合并月经不规则的患者，要调整月经周期，定期使用孕激素对抗长期雌激素对内膜的增殖作用，保护子宫内膜，尽量减少子宫内膜病变的发生率。