调肝理脾方治疗肝纤维化肝郁脾虚型30例*

2018-08-10王宇亮钤培国郭淑云李墨航

中医研究 2018年8期

王宇亮，钤培国，郭淑云，李墨航

(1.河南省中医院，河南郑州 450002； 2.河南中医药大学第一附属医院，河南郑州 450000)

肝纤维化指肝组织内细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)成分过度增生与异常沉积，导致肝脏结构或(和)功能异常的病理变化，结构上表现为肝窦毛细血管化与肝小叶内及汇管区纤维化，功能上可以表现为肝功能减退、门静脉高压等。肝纤维化是所有慢性肝病的共同病理基础，且纤维化程度与发生肝硬化及肝脏相关并发症的危险性密切相关。目前，对于肝纤维化的治疗，中医药疗效显著。2017年1月—2017年12月，笔者采用调肝理脾方治疗肝纤维化肝郁脾虚型30例，总结报道如下。

1 一般资料

选择河南省中医院及河南中医药大学第一附属医院门诊及住院的各种原因引起的肝纤维化肝郁脾虚型患者60例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组30例，其中男18例，女12例；年龄23～61岁；病程3～12年。对照组30例，其中男16例，女14例；年龄21～62岁；病程4～14年。两组患者一般资料对比，差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 病例选择标准

2.1 西医诊断标准

按照《肝纤维化中西医结合诊疗指南》[1]中肝纤维化的诊断标准。①有相关慢性肝病病史，病原学诊断符合《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[2]《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[3]《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2010年修订版)》[4]《酒精性肝病诊疗指南》[5]《原发性胆汁性肝硬化(又名原发性胆汁性胆管炎)诊断和治疗共识(2015)》[6]《药物性肝损伤诊治指南》[7]相关标准；②临床表现主要为神疲乏力、面色晦暗、大便异常、肝区不适、食欲不振等，部分肝纤维化患者可无明显症状；③实验室检查提示血清肝纤维化标志物、丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶(ALT/AST)比值、谷氨酰转肽酶(GGT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)/血小板(PLT)比值等异常升高；④腹部超声检查提示肝包膜及回声粗糙、分布不均匀，血管走向不清等，或门脉内径增宽、脾脏增厚等。

2.2 中医诊断标准

按照《中药新药临床研究指导原则》[8]相关诊断标准。

2.3 中医辨证标准

肝郁脾虚型。主症：①胁肋胀满疼痛；②胸闷善太息；③纳食减少；④神疲乏力。次症：①精神抑郁或性情急躁；②脘腹痞闷；③面色萎黄；④大便不实或溏泻。舌、脉：舌质淡、有齿痕，苔白，脉沉弦。具备主症2项，次症1或2项，以及舌、脉象者，即可诊断。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

符合肝纤维化的西医和中医诊断标准，中医辨证为肝郁脾虚型，临床资料完整，年龄18～65岁，自愿参加研究并知情同意者，可纳入试验病例。

3.2 排除病例标准

①不符合病例选择标准和纳入病例标准者；②妊娠或哺乳期妇女；③不能正确表达自我感受者；④合并有心、肺、肾、内分泌、血液等疾病者；⑤有精神疾病或不能合作者；⑥研究者认为有其他不适合参与研究的情况者。

4 治疗方法

两组均给予常规西医治疗。①一般治疗：卧床休息，饮食以高热量、高蛋白和富含维生素软食为主，限制水钠摄入。②保肝治疗：肝功能异常者给予复方甘草酸苷注射液(由西安利君制药有限责任公司生产，批号01801031)100 mL加入生理盐水250 mL中，静脉滴注，1次/d。③抗病毒治疗： HBV-DNA阳性患者给予对应的抗病毒治疗。

治疗组在常规西医治疗基础上加服调肝理脾方颗粒剂(由三九医药股份有限公司生产)，药物组成：党参10 g×2袋，黄芪10 g×2袋，白术6 g×2袋，茯苓10 g×2袋，山药10 g×3袋，木香6 g×2袋，炒枳壳6 g×1袋，香附10 g×1袋，郁金10 g×1袋，莪术10 g×1袋，炒白芍10 g×1袋，穿山甲10 g×1袋，生牡蛎30 g×1袋，炙甘草3 g×2袋。1剂/d，分2次冲服。

对照组在常规西医治疗基础上给予鳖甲煎丸(由武汉中联药业集团有限公司生产，批号170820，3 g/袋，主要药物组成为鳖甲、阿胶、蜂房、土鳖虫、鼠妇虫、硝石、蜣螂、醋北柴胡、黄芩、法半夏、党参、干姜、厚朴、桂枝、白芍等)，3 g/次，2次/d，口服。

两组均于治疗12周后判定疗效。

5 观测指标

①分别于治疗前、后采集两组患者空腹静脉血5 mL，采用放射免疫法检测血清肝纤维化指标，包括Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、透明质酸(HA)、层黏蛋白(LN)；②分别于治疗前、后检测两组患者肝脏硬度值(Liver stiffness measurement，LSM)，采用Fibroscan502 瞬时弹性波扫描仪(由法国Echosens公司生产，探头型号 Medium型)，由有经验的专业人员按照操作手册进行检测，每例患者连续有效检测 10 次，取中位数(median)为最终测定结果，要求操作成功率≥60%，且四分位间距(interquartile range)/中位数即 IQR/M≤0.3，结果以kPa表示。

6 统计学方法

7 结果

7.1 两组治疗前、后血清肝纤维化指标对比

见表1。

表1 两组肝纤维化肝郁脾虚型患者治疗前、后血清肝纤维化指标对比

组别例数时间PCⅢⅣ-CHALN治疗组30治疗前123.26±26.5798.34±15.38253.16±42.47209.43±39.21治疗后53.35±23.82**##32.17±13.45**##83.32±56.83**#92.51±43.18**#对照组30治疗前119.58±28.36102.29±16.27249.84±46.76216.72±42.75治疗后86.51±29.49**56.35±19.63**113.25±49.02**121.15±48.47**

注：与同组治疗前对比，**P<0.01；与对照组治疗后对比，#P<0.05，##P<0.01

7.2 两组治疗前、后LSM值对比

见表2。

组别例数治疗前治疗后治疗组3012.37±1.436.68±0.95**##对照组3011.74±1.818.66±1.49**

注：与同组治疗前对比，**P<0.01；与对照组治疗后对比，##P<0.01

8 讨论

中医学无“肝纤维化”之病名，根据该病的临床症状，常将其归为“胁痛”“肝着”“积聚”等范畴。中医学认为：该病发病的初级阶段主要是湿热疫毒蕴结，湿热既可以来自外感，又可以内生。外感湿热蕴结中焦，熏蒸肝胆，留而不去，可能导致肝纤维化的慢性过程，进而影响脾胃的水液运化功能，形成恶性循环；内生湿热主要是因为平素饮食不洁，嗜食肥甘酒辣，郁阻中焦，蕴湿生热，留滞于肝胆，从而导致肝纤维化的慢性过程。有学者[9]研究发现：肝炎病毒与湿热之轻重具有相关性，且根据其临床表现及传遍规律，可将肝炎病毒归为中医学“湿热疫毒”范畴。肝纤维化的慢性持续性进展与湿热之邪的特性密切相关。湿性重浊黏滞，易阻碍气机，与热邪驳结，炼液为痰，痰热日久与瘀血驳结，导致肝纤维化缠绵难愈的慢性进展过程，随着正气的耗伤，最终导致本虚。

本课题组在前期研究中发现：在肝纤维化的慢性过程中，其主要证型为肝郁脾虚型。《肝纤维化中西医结合诊疗共识意见(2017年)》[10]也提出了肝郁脾虚证。何毅芳等[11]从现代“肝-肠轴”方面探讨了肝脾相关理论在慢性肝病治疗中的指导作用。杨欣等[12]研究发现：疏肝健脾活血方可以明显降低肝纤维化程度，降低肝组织中TGF-β1和p-Smad2/3的蛋白表达量及Samd2、Samd3和Samd4的mRNA表达量，同时显著上调Samd7 mRNA表达量。

调肝理脾方是在郭淑云教授“病发于肝，治重在脾”学术思想指导下创制的，临床效果显著。方中党参、黄芪、白术、山药健脾扶正；木香、枳壳、香附、郁金疏肝理气；炒白芍养肝阴；莪术、穿山甲、生牡蛎活血化瘀，软坚散结；炙甘草健脾，调和诸药。诸药合用，共奏疏肝理气、健脾益气、活血化瘀、软坚散结之效。

在临床上，肝纤维化指标主要提示肝纤维化的活动性。PCⅢ主要由肝星状细胞合成，而肝纤维化形成的中心环节就是肝星状细胞的激活。HA主要由成纤维细胞合成，在内皮细胞摄取和降解，当肝脏受损时，肝血流受阻使肝窦内皮细胞受损，导致HA摄取增多和降解减少，因此，HA水平能反映肝纤维化的活动程度和肝损伤程度[13]。IV-C是基膜的主要成分之一，正常的肝血窦周围无基膜成分，当肝纤维化时，基膜成分显著增多。LN是一种非胶原结构糖蛋白，主要反映门脉高压程度。本研究结果显示：调肝理脾方可以明显降低肝纤维化4项指标水平(P<0.05)。由此可知：调肝理脾方不仅可以明显降低肝纤维化的活动，还可以在一定程度上改善门脉高压情况。

FibroScan系统是检测肝纤维化和肝硬化的新型无创性诊断方法[14]，其原理为超生波在肝组织传播时剪切波的速度与肝脏的硬度相关，肝组织硬度越大，剪切波在肝内传播速度越快。据此，可计算出LSM值，以判断肝纤维化程度。作为一种较为成熟的无创检查，FibroScan获得《慢性乙型肝炎防治指南》和《丙型肝炎防治指南》的双重推荐，其优势为操作简单、可重复性好。本研究结果显示：调肝理脾方可以明显降低肝纤维化患者的LSM值，具有明显的抗肝纤维化作用。