丁苯酞注射液对动脉瘤性蛛网膜下腔出血早期脑损伤的作用与机制探讨

刘昌亚，胡学斌，熊志勇，郑津，刘杨，姚凡

作者单位 1430061 武汉湖北省中医院神经内科

2华中科技大学同济医学院附属协和医院神经外科

动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhages，aSAH）是神经科常见的危重症[1]。目前的治疗手段已能在发病后对破裂的动脉瘤进行有效的干预，但是其蛛网膜下腔出血后并发症却是导致患者残障的重要原因。早期脑损伤是近几年提出的理论，是指在aSAH后脑组织的早期病理生理过程[2]。丁苯酞注射液是我国自主研制的药物，在促进脑损伤的血管、神经修复中的作用已被越来越多的试验所证实。本研究对丁苯酞注射液在aSAH后的早期脑损伤过程中可能产生的作用与机制做相关探讨。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 连续收集2017年8月-12月在华中科技大学同济医学院附属协和医院神经外科住院治疗的急性期的囊性aSAH患者。纳入标准：①年龄＞18岁；②首次发病，发病24 h内入院；③急诊头计算机断层扫描血管造影（computed tomography angiography，C TA）、数字减影血管造影（d i g i t a l subtraction angiography，DSA）检查确诊为aSAH；④接诊时评估Hunt-Hess分级为Ⅰ～Ⅲ级。排除标准：①既往有严重的心、肺功能不全，肝肾功能不全，凝血异常或有其他重大疾病等情况；②有卒中史，有遗留肢体功能缺损的情况；③评估Hunt-Hess分级为Ⅳ、Ⅴ级者；④影像学证实为动脉夹层、动静脉畸形、动静脉瘘、烟雾病等其他疾病造成的出血；⑤不能配合完善动脉瘤介入栓塞术的患者；⑥术中病情加重者；⑦存在颅内血肿、脑实质出血等需要开颅手术的情况；⑧临床观察期间脱离观察者。

1.2 研究方法 诊疗方法：所有纳入病例在入院后均予以对症治疗，完善常规实验室检查、血液生化、凝血等实验室检查，头计算机断层扫描（computed tomography，CT）、CTA、DSA检查，明确存在有颅内动脉瘤，且该动脉瘤为责任病灶。根据检查结果均成功完成介入栓塞术。术后随机分为观察组和对照组。对照组术后常规药物及对症支持治疗，观察组在常规治疗的基础上加用丁苯酞注射液100 ml，Q12 h，静脉滴注（国药准字 H20100041，石药集团恩必普药业有限公司），两组病例均连续治疗7 d。

临床资料收集：收集患者的性别、年龄等人口学资料；高血压病史、吸烟史以及入院时Hunt-Hess分级。

实验室检查指标：入院时、3 d、7 d清晨空腹采集静脉血，实验室测定血清一氧化碳（nitric oxide，NO）、内皮素血管肽（endothelin-1，ET-1）、神经特异性烯醇酶（neuron specific enolase，NSE）、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、血清细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）、血清白细胞介素-1β（interleukin-1，IL-1β）的水平。

迟发型脑梗死的定义：分别在治疗过程中发生病情变化后检查头颅CT，以及在发病4周检查头颅CT，若发现新发脑梗死病灶，则判定为迟发性脑梗死。

发病4周时门诊随访评价改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS），以mRS≤2分作为判断预后良好的标准。

1.3 统计方法 数据用SPSS 22.0统计软件处理，计量资料符合正态分布，以表示，组间比较采用t检验。计数资料以率表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般情况的比较 共纳入符合纳入排除标准的aSAH患者66例，观察组和对照组各33例。完成研究的观察组病例32例（1例患者因后期行开颅手术剔除），男性14例，年龄29～68岁。完成研究的对照组31例（2例患者因后期行开颅手术剔除），男性12例，年龄32～67岁。两组在年龄、性别分布、Hunt-Hess分级、高血压病史及吸烟等方面无显著差异（表1）。

2.2 两组血清生化指标比较 观察组血清NO水平在发病3 d[（45.13±6.62）μmol/Lvs（39.97± 6.12）μmol/L，P＜0.001]和14 d[（70.16±10.34）μmol/Lvs（60.3±9.89）μmol/L，P=0.002]时均高于对照组。

发病3 d时观察组血清ET-1[（148.39±29.05）ng/Lvs（186.58±32.79）ng/L，P＜0.001]、NSE[（19.77±1.48）ng/mlvs（21.71±1.51）ng/ml，P＜0.001]、CRP[（3.45±0.51）mg/Lvs（4.61±0.49）mg/L，P＜0.001]、ICAM-1[（357.68±47.01）μg/Lvs（403.81±55.98）μg/L，P=0.002]、IL-1β[（20.26±1.21）ng/Lvs（25.03±2.55）ng/L，P＜0.001]水平均低于对照组，差异具有统计学意义。

发病14 d时观察组血清ET-1[（92.84±19.91）ng/Lvs（136.77±31.59）ng/L，P＜0.001]、NSE[（17.94±0.73）ng/mlvs（19.65±1.08）ng/ml，P＜0.001]、CRP[（2.26±0.93）mg/Lvs（2.87±0.76）mg/L，P=0.012]、ICAM-1[（232.19±40.58）μg/Lvs（319.13±50.32）μg/L，P＜0.001]、IL-1β[（12.61±1.75）ng/Lvs（17.03±1.74）ng/L，P＜0.001]水平均低于对照组，差异有统计学意义。

2.3 两组迟发性脑梗死及预后比较 观察组和对照组迟发性脑梗死分别发生1例和2例，差异无统计学意义。发病第四周mRS评分≤2分的病例在观察组为25例（78.1%），对照组12例（38.8%），差异有统计学意义（P=0.001）。

表1 观察组与对照组一般情况比较

3 讨论

近几年有学者提出了aSAH早期脑损伤这一概念，并越来越被接受和认同。目前，早期脑损伤被定义为蛛网膜下腔出血发生后72 h内出现的全脑直接损害[2]。目前认为，导致早期脑损伤的因素包括动脉瘤破裂时对脑组织的机械性损伤、颅内压增高、灌注压降低、脑血管血流量降低，急性期的血管病变等多重机制导致的神经细胞凋亡、坏死，脑水肿与血脑屏障破坏、氧化应激反应以及炎症反应等[3-4]。

血清NO、ET-1是由血管内皮细胞合成、释放的血管活性因子，其中，前者主要通过活化鸟苷酸环化酶途径而起到扩张血管的作用，后者则是通过局部信号传导而产生血管收缩的作用[5-8]。在蛛网膜下腔出血的早期，血清中NO与ET-1水平就会发生显著变化，并且导致血管舒缩功能广泛的异常，引起血管内皮细胞损伤，导致脑损伤[6-7]。

NSE是一种主要存在于神经元和神经内分泌细胞内的因子[9]。神经细胞损伤后，可导致血清NSE水平升高[10]。因此，此指标目前也是临床上较为常用的反映神经细胞损伤的指标之一。血清CRP、ICAM-1、IL-1β均是在炎症反应过程中可监测的非特异性因子。在蛛网膜下腔出血早期，这些炎症因子水平有显著的升高并与白细胞结合，促使巨噬细胞、粒细胞等聚集，损伤血管并导致脑损伤[11-13]。本研究中观察组患者血清上述炎症因子水平显著低于对照组，提示丁苯酞能降低炎症反应，减轻全脑损伤。

mRS评分是用来评价卒中后患者神经功能恢复情况的重要指标。本研究中，丁苯酞组患者发病第四周的mRS评分情况优于对照组，说明丁苯酞注射液能改善患者功能缺损症状，改善患者短期预后。

本研究的病例数较少，随访时间较短，仅对aSAH患者应用丁苯酞注射液后早期的血液内炎症因子的变化和短期预后进行了测定和评估。期待有进一步针对具体病理生理机制和长期预后的研究。