脑微出血危险因素及其与认知功能的相关性研究

陆长峰，袁俊亮

作者单位 1100050 北京首都医科大学附属北京同仁医院神经内科

2首都医科大学附属北京朝阳医院神经内科

脑小血管（cerebral small vessel diseases，CSVD）占缺血性卒中的25%[1-2]。作为CSVD重要的组成部分，脑微出血（cerebral microbleeds，CMBs）主要表现为在磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上可见的圆形或卵圆形小灶信号丢失[2-3]。CMBs是导致血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）和痴呆、生活能力下降的主要原因之一，但其发生的机制尚不明确，其认知障碍可能与前额叶-皮层下环路功能受损有关[4]。本研究采用神经心理学测验，探讨CMBs患者认知功能障碍的特征，明确CMBs的严重程度与认知功能和脑白质病变程度的关系，为早期痴呆防治提供一定的理论依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 本研究为病例对照研究，分为CMBs组和对照组。本研究得到首都医科大学附属北京同仁医院伦理委员会批准，所有研究对象均签署知情同意书。

CMBs组：连续入组2016年6月-2017年12月于首都医科大学附属北京同仁医院就诊的CMBs患者。入组标准：在和其他对磁化效应敏感的序列显示出以下变化：①小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性信号缺失灶；②直径2～5 mm，最大不超过10 mm；③病灶为脑实质围绕；④梯度回波（gradient echo，GRE）序列上显示高光溢出效应；⑤相应部位的T1、T2序列上没有显示出高信号。排除标准：外伤弥漫性轴索损伤；钙化或铁沉积、血管流空影及海绵状血管瘤；其他原因引起的认知损害（如肿瘤、癫痫、外伤、免疫性疾病、精神疾病、严重的全身系统性疾病和酒精、药物滥用以及帕金森病等神经变性病）；存在视力障碍、失语等导致临床评估不能实施；存在大血管病变证据；其他疾病导致白质损伤（如正常压力脑积水、多发性硬化、结节病、脑辐射伤等）。

对照组：收集来源于首都医科大学附属北京同仁医院门诊体检的对照组30例（男14例，女16例），年龄、性别和教育程度与CMBs患者相匹配，既往无神经精神系统疾病史。头MRI未见异常，神经系统查体未见异常。

1.2 研究方法

1.2.1 临床资料收集 包括人口统计学信息（年龄、性别、教育程度），既往史（高血压史、糖尿病史、高脂血症史、冠状动脉粥样硬化性心脏病史）[5-8]，吸烟史（平均每天吸烟1支及以上并连续1年及以上者）和饮酒史（平均每天饮酒50 g及以上并连续1年及以上者）。采集空腹静脉血测定血糖、血脂、尿酸、同型半胱氨酸等生化指标。尿酸采用比色法测定，以上操作由检验科进行。

1.2.2 神经心理学测验 简易智力状态量表（mini-mental state examination，MMSE）：包括时间定向、地点定向、即刻记忆、短时记忆、注意力、计算能力、视空间能力、语言能力等方面。满分30分，正常值范围文盲≥17分；小学≥20分；初中及以上≥24分。

蒙特利尔认知量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）：采用MoCA北京版，该量表包括交替连线测验、视空间与执行功能、命名、记忆力、注意力、句子复述词语流畅性、抽象、延迟回忆和定向力这11项检查内容，共计30分。正常值范围：文盲（未受教育）组≥13分，小学（受教育年限≤6年）组≥19分，中学或以上（受教育年限＞6年）组≥24分。

17项版本的汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）：＜7分为无抑郁；7～17分为轻度抑郁；18～24分为中度抑郁；＞24分为重度抑郁。

上述神经心理测试过程均采取统一的指导语、测试工具和测评环境，由固定的经过培训的神经内科医师进行测评。

1.2.3 脑微出血严重程度评估 采用微出血解剖评分量表（microbleed anatomical rating scale，MARS），在加权的三维梯度回波序列计算CMBs数目（包括全脑CMBs、深部CMBs、脑叶CMBs以及幕下CMBs)。

1.2.4 脑白质病变的评估 根据MRI T2或液体衰减反转恢复序列，采用Fazekas量表对脑室旁和深部白质病变分别评分，两部分的分数相加计算总分（最低0分，最高6分）。Fazekas量表由经过培训的神经科医师、放射科医师各一名进行盲法分别单独评分，取其均值作为最终白质高信号评分。

1.3 统计学方法 运用SPSS 16.0软件包进行统计学分析，计量资料呈正态分布，以表示，组间比较采用t检验；计数资料采用百分数表示，采用χ2检验；CMBs严重程度与脑白质病变严重程度及认知障碍的相关性分析采用Pearson相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般人口学及血管危险因素比较CMBs组共30例，男10例，女20例，平均年龄（68.3±6.8）岁，平均受教育年限（13.1±4.1）年。对照组30例，男14例，女16例，平均年龄（67.0±7.3）岁，平均受教育年限（12.2±3.4）年。两组在性别、年龄、受教育程度上差异没有统计学意义；两组糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高脂血症史、吸烟史、饮酒史等既往病史和血液生化检查结果差异没有统计学意义；CMBs患者高血压病史比例高于对照组，差异有统计学意义（表1）。

2.2 两组神经心理学评分比较 CMBs患者MMSE、MoCA评分低于对照组，HAMD评分高于对照组，差异均有统计学意义（表2）。

2.3 相关性分析 脑白质病变的严重程度（Fazekas评分）与CMBs的严重程度呈正相关（r=0.431，P=0.03）；MoCA评分与CMBs的严重程度呈负相关（r=-0.52，P=0.02）。

表1 脑微出血组与对照组一般人口学及脑血管危险因素比较

表2 脑微出血组与对照组神经心理评分的比较

3 讨论

根据2013年国际血管改变神经影像标准报告小组建议，CSVD在影像学方面包括近期皮层下小梗死、血管源性腔隙、血管源性脑白质高信号、血管周围间隙、CMBs和脑萎缩6项不同的影像学表现[2]。其中，CMBs是指脑内微小血管病变所致的以微小出血为主要特征的临床综合征。CMBs是原发性脑出血的危险因素，可作为CSVD的出血倾向重要的生物学标志。CMBs位置分布不同，代表着其不同的病理生理机制，脑叶CMBs主要由淀粉样脑血管病所致，非脑叶相关的CMBs主要由高血压或小动脉粥样硬化病变所致。

CMBs与认知功能障碍的关系是当前缺血性卒中领域的热点话题，越来越多研究发现CMBs是VCI发生的独立危险因素之一[9]。本研究发现CMBs患者存在明显的认知功能障碍，主要表现为MMSE和MoCA评分低于对照组。2017年本课题组进行了一项荟萃分析发现，CMBs患者发生认知障碍的风险较无CMBs的相比，比值比为3.54，尤其是在定向力、注意力、计算能力和延迟回忆等认知阈[10]。本课题组的这两项研究结论基本一致。既往有研究显示，在校正了性别、年龄、白质疏松体积、脑梗死等混杂因素后，CMBs病灶与患者的注意力、语义记忆、延迟记忆、再认、视觉空间记忆等认知领域的损害有关[11]。一项荟萃分析结果显示脑叶、基底节区的CMBs与执行功能障碍有关，基底节、丘脑的CMBs与注意力下降有关[12]。最近的一项基于亚洲老年人群的研究则发现，CMBs患者MMSE和MoCA评分明显低于对照组[13]。CMBs可造成主观和客观认知功能下降，同时可能通过阻断额叶-基底节之间的联系来增高认知损害风险，导致VCI的发生[14]。多发性CMBs与VCI患者的运动速度减慢和执行功能下降有关[15]。鹿特丹研究显示，45岁以上普通人群CMBs检出率为15.3%，CMBs数量＞4个与认知功能下降有关，脑叶微出血与执行功能、信息处理和记忆功能下降有关，其他部位微出血与执行功能和运动速度下降有关；在平均随访4.8年时，有72例患者发展为痴呆，其中有53例为阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），多因素分析显示CMBs会增高痴呆风险[16]。另一项在患有CSVD的非痴呆老年人群中分析CMBs与主观认知下降、主观记忆丧失以及主观执行下降之间关系的研究显示，CMBs与认知损害的早期表现密切相关[17]。然而，也有少数研究认为CMBs与认知功能之间并无明确联系[18]。因此，未来还需要更大样本的随机研究来进一步验证、探索。

CMBs导致认知功能障碍的病理生理机制尚不明确，可能是CMBs通过直接破坏皮质、皮质下及深部脑组织，导致其联系纤维、神经传导通路受损；也可能是微出血的血管本身的病理变化、血液分解产物释放多种生物活性物质以及局部长期慢性缺血、低灌注，诱导邻近脑组织功能紊乱等，进而导致多个认知领域的受损[18-20]。

脑白质病变与认知功能之间的关系也是当前研究的学术研究热点[21]。脑白质病变可导致VCI和皮层下血管性痴呆，也是卒中的独立危险因素。欧洲11个分中心的脑白质疏松症在老年人中的致残性研究显示，脑白质病变主要通过认知和运动功能障碍来影响老年人的整体生活能力；脑白质病变患者存在明显的认知功能损害，主要表现为注意力和记忆力、执行功能、信息加工速度功能受损，这可能与脑白质病变导致的前额叶-皮质下环路功能障碍有关[22]。本研究与既往研究结论基本一致[23]。因此，早期常规开展MMSE、MoCA等认知功能的筛查，有助于早期发现脑白质病变患者的认知功能障碍，对于早期发现VCI具有重要的临床指导意义。

本研究是一项横断面的临床研究，样本量较小，没有进一步将认知功能的评估细化到具体认知域损害，有必要进一步开展长期随访的多中心研究，扩大样本量，结合其他MRI技术来深入探讨CMBs患者认知功能障碍发生的神经机制，明确影响CMBs与VCI的关系，这对于延缓VCI的进展，早期干预相应的危险因素，减少痴呆的发生具有重要的临床指导意义。