自拟益麦桃红颗粒治疗抗精神病药所致高泌乳素血症临床研究※

● 黄志源 谢 彬 陈进东 夏玉平 杨福龙 唐 丰 谢加奖 苏志斌 谢彦颖 刘珂君

高泌乳素血症是抗精神病药的常见副反应，不仅给精神障碍患者带来新的健康问题，如月经不调、泌乳、性功能障碍等，同时也降低其治疗的依从性。临床上需要安全、有效的治疗方法。在临床实践中，笔者发现中药在治疗高泌乳素血症尤其是改善月经不调具有较好的疗效。本文以溴隐亭为对照进行临床研究，探讨二者对抗精神病药所致高泌乳素血症患者泌乳素及月经的影响，现报道如下。

1 资料和方法

1.1一般资料观察对象为2014年6月至2016年12月在我院住院或门诊就诊且符合纳入标准的女性患者60例，随机分为对照组30例和治疗组30例。年龄范围18～45岁区间，其中治疗组年龄(33.6±6.6)岁；对照组年龄(32.8±6.4)岁。治疗组临床症状：月经紊乱17例、溢乳10例、性欲低下3例；对照组临床症状：月经紊乱18例、溢乳9例、性欲低下3例。经统计学分析，两组在年龄、临床症状方面无统计学差异，(P>0.05)。

1.2诊断标准根据《中华妇产科学》[1]《妇产科学》[2]高泌乳素血症诊断标准拟订：(1)临床症状临床表现为月经紊乱(月经量少、月经稀发、闭经)、不孕、溢乳(包括自发溢乳和挤压溢乳)、性欲低下。(2)生化参数：血清泌乳素(PRL)>25ng/ml；卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)降低。(3)生化参数必备，临床症状具备1项或1项以上可诊断。

1.3纳入标准符合诊断标准，女性，年龄在18～45岁之间，正接受抗精神病药治疗。

1.4排除标准①妊娠期、哺乳期及停止哺乳半年之内者；②有垂体瘤、空蝶鞍综合征、颅咽管瘤等器质性疾病者；③长期服用大剂量的雌激素、避孕药、降压药利血平等、外周多巴胺受体阻断剂吗丁啉及西咪替丁等等；④合并甲减、肾功能不全、肝硬化及其他心、肝、肾等严重原发性疾病者；⑤合并有其他妇科内分泌疾病，如多囊卵巢综合征等；

1.5剔除标准或脱落标准①不符合纳入标准而被误纳入的病例和虽符合纳入标准而未按试验方案规定治疗的病例，予以剔除。②纳入病例出现严重疾病及不良事件，或出现并发症不宜继续接受试验，自行退出的病例，作为脱落处理。

1.6治疗方法

1.6.1 治疗组 入组后口服自拟益麦桃红颗粒(药物组成：益母草20g，炒麦芽30g，桃仁10g，红花10g，当归10g，川芎10g，熟地15g，白芍15g，菟丝子15g，枸杞15g，牛膝10g，甘草5g。)用法：将以上药方按汤剂相当量以颗粒剂形式装袋备用，每日1剂，分2次冲服，自月经周期第7天起(月经稀发或闭经患者纳入后)开始服药，连服7天停1天，服至月经来潮时停药，月经干净后继续服药。

1.6.2 对照组 口服溴隐亭片剂(2.5mg/片)，初始剂量1.25mg，每日1次，如无不良反应3天后改为2.5mg，每日1次，服用3天后再改为2.5mg，每日3次，均为餐中服药。当血清泌乳素降至正常后可酌情减量，最小维持量为2.5mg/d。两组均治疗1个月后评定临床疗效。

1.7疗效评定标准参照中华人民共和国卫生部《中药新药临床研究指导原则》《妇产科疾病诊断治愈标准》制定疗效评定标准。痊愈：经治疗后血清PRL值降至正常范围，月经规律或不孕者怀孕，溢乳停止，其他伴随症状消失；显效：经治疗血清PRL值明显下降，月经量基本正常，溢乳明显减少，其他伴随症状明显好转或消失；有效：经治疗血清PRL值有所下降，月经量略增多，闭经者月经来潮，溢乳减少，其他伴随症状好转；无效：经连续治疗，血清PRL值变化不大或反而升高，仍有月经不调，溢乳时有发生，伴随症状改善不明显。

2 结果

2.1治疗前后血清泌乳素水平与本组治疗前比较，两种治疗方案均能显著降低抗精神病药所致高泌乳素血症患者血清泌乳素水平(P<0.01)，疗效显著；与对照组同期比较，P>0.05，提示治疗1个月后两组血清泌乳素水平无显著差异，疗效相当。

表1 两组患者治疗前后血清泌乳素变化比较

注：与本组治疗前比较，▲P<0.01；与对照组同期比较，*P>0.05。

2.2两组疗效比较经秩和检验，治疗4周后，治疗组与对照组两组临床疗效比较P>0.05，两组比较无统计学差异。

表2 治疗前一个月后临床疗效对比(例·%)

注：经秩和检验，两组临床疗效比较,P>0.05。

2.3安全性评估在临床观察期间，两者均未出现明显副反应，无病例脱落或中途退出。

3 讨论

高泌乳素血症是指非妊娠期产后停止哺乳6个月后由于各种原因所致外周血清泌乳素水平高于25μg/L，造成下丘脑-垂体-性腺轴功能失调的疾病。临床上出现月经量少、稀发甚至闭经，伴溢乳、不孕或习惯性流产等症状的临床综合征[1，2]。

在抗精神病药中，无论是典型的酚噻嗪类、丁酰苯类抗精神病药还是利培酮、氨磺必利等非典型抗精神病药，均可导致血清泌乳素水平的升高。抗精神病药所致高泌乳素血症的发生与性别、年龄、药物种类及剂量等相关。现代精神药理学的研究指出，所有典型和某些非典型抗精神病药导致患者血泌乳素升高，其机理可能是抗精神病药阻断DA(尤其是D2)受体，使泌乳素抑制激素降低所致[3，4]。对其干预的方法包括减量、换药、加用对抗药物，西药目前仍首选选择性多巴胺激动剂溴隐亭，但其副反应也较为明显，可能出现恶心、幻觉、头晕、头痛、鼻塞、便秘等不良反应，近年新合成的一种特异性多巴胺D2受体激动剂麦角卡林，相较于溴隐亭具有副反应少、耐受性好及作用持续的优势，但两者价格均较为昂贵，且基于其作用机制有引发精神病性症状波动之忧。虽然本研究未出现明显副反应，考虑与本研究观察时间较短、样本量较少有关。

中医古代医籍中无高泌乳素血症的病名，根据其临床表现可归属于“月经过少”“月经后期”“闭经”“不孕”“乳汁自出”；男性可归于“乳核”“溢乳”“阳痿”等范畴。高泌乳素血症的病因复杂，溢乳、月经不调为其特征性表现[5]。古代医家认为经乳同源，皆为阴血化生，“上为乳汁，下为血水”，受冲任二脉的调节，若脾气虚弱，统摄无权，心气不足，血脉无力下注入冲任血海，则反上逆为乳汁；清代王旭高认为“乳汁血之所化，无子而乳房膨胀，亦下乳汁，非血之有余，乃不循其道为月水，反随肝气上入乳房，变为乳汁”；中医藏象理论认为，肾藏精，为先天之本，而冲、任、督一源三岐，皆起于胞宫，冲为血海，任主胞宫，与肾经气血相通，都受肾阴、肾阳的功能调节[6]。故大多数医家认为，高泌乳血症为肝郁、脾虚、肾虚、气血逆乱、冲任功能失调所致。牟新霞等[7]通过分析1996年1月至2015年12月收录在中国学术期刊全文数据库的文献发现高泌乳素血症辨证分型前三名为肾虚肝郁、肝郁、气滞血瘀，核心用药前5位为：白芍、柴胡、当归、麦芽、茯苓。郭秀、郑慧颖等人的研究[8，9]得出类似的结果，认为高泌乳素血症的中医治则宜疏肝健脾补肾、活血养血调经。

中药对降低泌乳素水平的功效早有报道。郑学菊[10]通过高泌乳素血症模型动物研究发现，“加味逍遥散”具有较好的降低动物模型泌乳素水平的作用。宓伟毅[11]以“星夏调经汤”为基础方辨治高泌乳素血症、孙炳玉[12]等以麦柴四物汤治疗肝郁型高泌乳素血症不孕症均发现中药能显著降低泌乳素水平的同时，对高泌乳素血症伴发的闭经、溢乳、不孕等具有良好的疗效。陈难[13]的研究也发现，中药复方在改善高泌乳素血症患者的临床症候方面优于溴隐亭，在降低泌乳素方面与溴隐亭疗效相当。目前治疗抗精神病药所致高泌乳素血症的临床研究较少见。顾培等人[14]的研究研究发现，芍药甘草汤对奥氮平所致的高催乳素血症具有较好的疗效，且对精神病性症状无明显的影响，具有较好的安全性。

本研究所采用自拟益麦桃红颗粒为本院治疗协定基础方，以补益脾肾、活血调经为基本治则，本方以桃红四物汤化裁，补益中寓以活血化瘀生新，益母草、牛膝均为经产要药，常治妇女血瘀经产诸症，两药配伍，其效力俱增。结合现代中药药理学研究，加以具有降泌乳素作用之炒麦芽[15，16]及具有类雌激素样作用的菟丝子[17]、具有调节下丘脑—垂体—性腺轴的功能的枸杞[18]，将西医的“下丘脑—垂体—卵巢轴”理论与中医的“肾气—天癸—冲任—胞宫轴”理论结合，在西医诊断方法基础上辨证施治，在治疗抗精神病药所致月经病、高泌乳素血症等临床实践中有较好的疗效。本研究进一步证实其在降低抗精神病药所致高泌乳素血症患者血清泌乳素上具有与溴隐亭同样的功效，可以替代使用。

本研究只进行西医疾病的中医治法的临床疗效观察，主要为验证基础方的普遍有效性，存在样本量小、观察周期短等不足，今后需进一步多中心、大样本观察，并进行不同辨证分型、优化组方分析及疗效持续性观察，提炼有效的精炼的治疗组方，进一步推广临床应用。