A型肉毒毒素对减轻额部术后瘢痕增生的临床研究*

陶 谏，刘 宾，汪 阳，崔 鑫，韩 悦

西安市中心医院烧伤整形外科(西安710003)

主题词 瘢痕 肉毒杆菌毒素类， A型 额

面部的创伤或手术常会留下明显的瘢痕，而后期瘢痕增生会严重影响患者的美观及心理，这也是整形外科医师经常面临的困扰之一。面部瘢痕的产生与伤口愈合过程中创缘两侧局部的张力有着密切的关系。在皮肤切口愈合过程中，周围肌肉反复收缩牵拉引起的微创伤可诱发持续的炎症反应和增强的生化代谢过程，导致细胞外胶原蛋白和黏多糖的过度沉积，从而引起瘢痕的过度增生以及色素沉着[1]。为了减少伤口愈合过程中局部的张力，在整形外科手术中，面部切口常被设计为与皮肤静息张力线一致，并辅以局部减张缝合，然而这些措施也仅能部分减少伤口愈合过程中所受的张力。肉毒素A(BTXA)作为一种研究和应用广泛的生物制剂，治疗范围已深入临床各个领域，包括耳鼻喉、神经科、疼痛科、整形美容外科等。其化学去神经作用，使肌纤维不能收缩，进一步导致肌肉组织变软萎缩[2]，从而降低创缘两侧因局部肌肉收缩而产生的张力。因此，我们本次研究的目的是观察早期肉毒素A局部注射对降低面部瘢痕增生的效果。

对象与方法

1 研究对象 临床病例选择:在因额部包块而要求整形手术的病人当中选择出40例例试验者，男女随机，且满足以下条件：年龄满18周岁；未怀孕，且在治疗期间亦无怀孕计划；不处在哺乳期；无放疗或化疗史，无血液性疾病、神经运动性疾病史；无瘢痕疙瘩病史。其中治疗组20例，男8例，女12例，年龄19～45岁 。 对照组20例，男7例，女13例，年龄22～48岁。

2 方 法

2.1 试验前准备。应向治疗组告知：①本次试验性治疗的目的并不是使瘢痕消失，而是尽可能改善瘢痕外观，使其较前不明显；②肉毒素A在临床的安全性已得到充分证实，但将其运用于抗瘢痕治疗尚处于研究阶段，虽然理论上可行，且国外资料报道其有效性在动物及人类得到证实，但考虑人种差异等多种因素，不保证本次试验的有效性；③术后患者可能出现面部表情不对称，少数情况由于毒素向临近组织扩散，可造成局部反应和并发症，例如：局部水肿和瘀斑，上睑下垂，眼睑闭合不全，表情不自然，头痛，额部紧绷感，邻近部位皱纹加深，眉下垂等。这些反应常在治疗后1～7 d 出现，一般在1～6 周后逐渐消退；④留存患者的详细个人资料、面部瘢痕照片以及相关数据，包括：瘢痕在面部的位置、长度、宽度、颜色、质地、高出皮面的程度，有无瘙痒等。

2.2 额部整形手术切口缝合后局部注射肉毒素。① 药品准备：肉毒素A(兰州生物制品研究所) 须保存在- 5～- 20 ℃的环境中，使用前现场配制，以生理盐水将其稀释至1 U/0.1ml，配制后24 h内使用。②术前嘱患者收缩肿物周围肌肉，并记录肌肉收缩时的牵拉方向以及肌肉主体的走行方向；在创面双侧切缘周边皮下潜行游离1.0～1.5 cm，直至切缘能无张力对合。以5-0可吸收线缝合皮下，5-0尼龙线间断缝合皮肤。除了前述的皮下潜行分离法降低张力外，不再采用其他的外科技巧来减少切缘张力；缝合完毕之后，治疗组采用胰岛素注射器(针头规格为1-ml，8-ml，30-G)来进行肉毒素A的注射：沿切口长轴直线注射，每厘米切口约给予1.5 U，每间隔1 cm注射一次，针头的进针位置应离切缘3～4 mm，注射层次为切口周围的特定的肌肉组织，记录每位患者的药品用量。术后局部进行冰敷，以减轻切口水肿及红斑。对照组仅予以注射相应量的生理盐水。(所有40名患者手术均由同一名整形外科医生和助手完成)。③术后48 h对治疗组进行再次评估，观察切口周围肌肉麻痹程度，对于仍存在少量肌肉收缩的病例，局部追加相应的0.5 U的肉毒素 A治疗。④术后7 d予以拆除面部缝线。

3 观察项目

3.1 首次随访为术后48 h，如前所述，除了对治疗组个别患者追加肉毒素A外，还应记录患者有无出现表情不对称、上睑下垂等并发症。

3.2 随访区间为12个月，在前两个月，每两周随访一次；随后4个月中，每月随访一次；之后每两月随访一次。每次随访应记录瘢痕宽度、突出皮面程度、与周围皮肤颜色差别，以及瘫痪肌肉质地和收缩性的恢复程度等，并记录治疗组切口周围肌肉恢复活动的最早时间，并追加相应剂量的肉毒素A，以确保在随访期间，治疗组切口周围肌肉处于麻痹状态，从而达到切缘张力的最小化。

3.3 对患者进行为期1年的随访，以最后一次随访的瘢痕资料为评价依据，使用患者瘢痕评估量表(PSAS)，温哥华瘢痕量表(VSS)，以及由4位经验丰富的医学专家组成的独立的评估者使用具有标准化照片的视觉模拟量表(VAS)对术后切口疤痕进行评估打分。

结 果

在本研究中的40例患者中，4例患者失访，治疗组及对照组各2例，36例患者完成随访。并发症方面，除1例治疗组患者在局部注射肉毒素A后出现轻度上睑下垂，未经特殊处理自行恢复外。其余患者没有出现其他并发症或发生不良反应。患者瘢痕评估量表(PSAS)分为四级(非常不满意、不满意、满意、非常满意，由患者本人完成。在本研究中，治疗组的平均分值为(8.21±0.14)，对照组的平均分值为(7.89±0.17)，两组比较无统计学差异(P>0.05)。温哥华瘢痕量表(VSS)分为五级(色泽、血管分布、厚度、柔软度、挛缩)，由1名经验丰富的整形外科专家完成。在本研究中，治疗组的平均分值为(1.21±0.25)，对照组的平均分值为(4.19±0.14)，两组平均分值比较具有统计学差异(P<0.05)。视觉模拟量表(VAS)由4位经验丰富的整形外科专家组成的独立评估者，以最后一次随访的标准化术后1年瘢痕照片，对术后切口瘢痕进行评估打分。 肉毒素A局部注射组平均VAS分值为(8.44±0.23)，对照组VAS平均分值为(4.56±0.18)，两者平均分值比较具有统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 治疗组及对照组PSAS、VSS、VAS评分比较(分)

讨 论

手术或外伤后的瘢痕一直是外科医生面临的难题，而对外观的影响明显的面部瘢痕则受到了更多的关注。对于颜面部位的瘢痕，临床上有多种方法用于改善这一问题。皮质类固醇药物的局部注射疗法目前仍很常见[1]，但远期观察表明，愈合后局部皮肤可能表现为变薄、萎缩、毛细血管扩张以及发红，因此仍不能作为理想的抗瘢痕疗法。其余的抗瘢痕疗法还包括压力疗法、放射性治疗、超声疗法、以及局部应用硅酮药物等[3-4]，尽管能部分改善瘢痕状况，但并不能预防由于肌肉牵拉所致的瘢痕增宽这一病理过程，因此总的效果仍不十分理想[5]。

在伤口愈合过程中，固定是一项基本的治疗原则。使用诸如石膏、绷带等各种固定方法的最终目的都是为了给伤口愈合提供一个稳定的外部环境。 面部瘢痕的产生与伤口愈合过程中创缘两侧局部的张力有着密切的关系，而张力是决定瘢痕最终外观形态的重要因素之一。肉毒素可以作用于胆碱能运动神经末梢，通过拮抗钙离子的作用，干扰乙酰胆碱从运动神经末梢的释放，这种去神经化作用在注射治疗后可维持2～6个月[6]，从而可以大大降低肌肉收缩而产生的牵拉张力。从另外一个角度来理解，这种降低伤口局部肌肉的牵拉张力的效果，为伤口无张力愈合提供了良好的 “制动”环境。2000年Gassner等以猕猴为实验对象，人为制造额部切口，实验组在切口缝合前予以局部注射肉毒素A，对照组予以注射生理盐水，结果显示，实验组切口愈合外观明显优于对照组。2006年，该研究小组在人体上进行相同的试验并取得了类似的效果[7]。

在本研究中，我们选择了40例拟行手术切除的额部皮下肿物患者，进行随机对照试验研究。在由患者本人完成的瘢痕评估量表(PSAS)中，治疗组的平均分值为8.2，对照组的平均分值为8.1，二者无明显统计学差异(P>0.05)。分析治疗组与对照组无明显统计学差异的原因为：本组试验对象均为无菌手术切口，且切口周围无明显组织缺损，此类伤口愈合后瘢痕相对较不明显。而患者瘢痕评估量表仅分为四级，因此不能较好的体现治疗组与对照组瘢痕间的差异。温哥华瘢痕量表(VSS)评分结果由1名经验丰富的整形外科专家完成。在本研究中，治疗组的平均分值为(1.21±0.25)，对照组的平均分值为(4.19±0.14)，两者平均分值比较具有明显统计学差异(P<0.05)，结果提示额部手术切口局部肉毒素注射可以改善伤口的美容效果。视觉模拟量表(VAS)是一种有效的瘢痕增生程度评判方法[8]，在本试验中，通过对术后切口疤痕进行评估打分，肉毒素A局部注射组平均VAS分值为(8.44±0.23)，对照组VAS平均分值为(4.56±0.18)，二者平均分值具有明显统计学差异(P<0.05)。这一结果提示，手术切口局部即时的肉毒素A注射治疗，可以有效减轻额部手术切口的瘢痕增生程度。

关于肉毒素局部用量问题，目前肉毒素A额部肌肉治疗剂量通常为每注射部位1.5～5 U[9-10]。本组采用每厘米切口约给予1.5 U，每间隔1 cm注射一次，治疗组患者基本可以达到较好的松弛切口周围肌肉的效果。对于仍存在少量肌肉收缩的病例，术后48 h后局部每点追加0.5 U的肉毒素A后也可以达到较满意的效果。当然，对于单纯用于限制面部表情肌活动来说，在不超过1 U/kg总用量的前提下，对于额部肌肉较发达的患者，适当提高每注射点的肉毒素A剂量也是安全和有效的。

本研究表明，通过抑制肌肉收缩而降低伤口周围张力，注射小剂量肉毒素A可以降低瘢痕增生的程度。因此，对于美容要求高的患者，在经验丰富的整形外科医生的操作下，额面部术后伤口局部小剂量注射肉毒素A可以达到减轻伤口缝合后瘢痕的效果。