抑郁情绪对肝硬化患者血清hs-CRP、IL-1β和IL-6的影响

康琼丹， 吴丽滨， 刘 洁

中国人民解放军第174医院消化内科，福建 厦门 361000

肝硬化是全球第13大死因，乙肝是其主要的病因，通常预后不佳[1]。据报道[2]，代偿期肝硬化患者的患病率约为20%，而失代偿期肝硬化患者的患病率可达60%。人们普遍认为，心理因素影响乙肝患者肝硬化的发展和预后。乙肝和肝硬化的反复发作和持续时间导致一些患者不同程度的情绪障碍。据报道[3]，慢性肝炎患者的消极情绪发生率为38.1%～51.1%，其中47%的患者有焦虑症，68%的患者有轻度至中度抑郁症。当肝脏疾病患者合并抑郁症时，可影响患者的生活质量、疾病诊断和治疗效果。目前乙肝肝硬化患者合并抑郁症的准确比例不清楚。有证据[4]表明，慢性炎症在焦虑抑郁症的病因和过程中发挥着重要的作用。促炎细胞因子诱导类似于人类抑郁症的戒断保护的行为状态，其特征在于消极情绪、疲劳、精神运动迟缓、食欲不振和认知缺陷等[5]。因此，对于肝硬化患者抑郁情绪的评估及其与促炎细胞因子之间的关系研究显得尤为重要。本研究使用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估84例乙肝肝硬化患者的抑郁状态，探讨抑郁情绪对肝硬化患者体内炎症因子的影响，并分析其与肝硬化疾病严重程度的关系。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2015年1月至2016年12月在中国人民解放军第174医院住院的肝硬化患者84例。纳入标准：(1)乙肝患者，符合2000年中华医学会制定的乙肝肝硬化的诊断标准[5]；(2)意识清楚，有一定的阅读能力和理解能力；(3)经医院伦理委员会同意，患者自愿签署知情同意书。排除标准：(1)近期有感染征象，如呼吸道感染、泌尿系统感染等；(2)有意识障碍或合并肝性脑病等认知功能障碍的患者；(3)服用抗精神疾病药物，既往有精神疾病等；(4)有心、肺、肝、肾功能不全，血液系统等疾病；(5)合并有肝癌或其他恶性肿瘤疾病者。根据Child-Pugh分级评估疾病严重程度[6]，将患者分为A级34例、B级26例和C级24例。

1.2方法

1.2.1 抑郁状态评估：采用24项HAMD评价肝硬化患者抑郁状态[7]。根据中国精神障碍分类与诊断标准第3版，HAMD评分≥20分为肯定有抑郁。根据HAMD评分结果，将患者分为抑郁组和无抑郁组。

1.2.2 血清IL-6、IL-1β、hs-CRP检测：采用免疫比浊法检测血清hs-CRP含量。血清IL-6、IL-1β水平采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，人IL-1β、IL-6 ELISA试剂盒购自厦门慧嘉生物科技有限公司，严格按试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1HAMD评分结果经HAMD评分后，84例肝硬化患者中，53例(63.1%)有抑郁情绪。其中，Child-Pugh C级患者抑郁情绪发生率(87.5%，21/24)明显高于Child-Pugh B级(61.5%，16/26)及A级(47.1%，16/34)(t=4.372,P=0.037;t=9.962，P=0.002)。

2.2两组患者血清IL-6、IL-1β、hs-CRP水平比较结果显示，抑郁组患者的血清IL-6、hs-CRP水平均显著高于无抑郁组，差异有统计学意义(P<0.05)；抑郁组患者血清IL-1β稍高于无抑郁组，但差异无统计学意义(P>0.05)(见图1)。

图1 两组患者血清IL-6、IL-1β、hs-CRP水平比较Fig 1 Comparison of serum IL-6, IL-1β and hs-CRP levels between two groups

2.3不同Child-Pugh分级患者血清IL-6、IL-1β、hs-CRP水平比较不同Child-Pugh分级患者血清IL-6、IL-1β、hs-CRP水平之间相比，差异有统计学意义(P<0.01)；进一步两两比较，Child-Pugh A级患者IL-6、IL-1β、hs-CRP水平显著低于Child-Pugh B级(P<0.05)，Child-Pugh B级IL-6、IL-1β、hs-CRP水平显著低于Child-Pugh C级(P<0.05)(见图2)。

2.4相关性分析Spearman相关性分析显示，血清IL-6、IL-1β、hs-CRP分别与HAMD评分呈正相关(r=0.567，P=0.000；r=0.565，P=0.000；r=0.250，P=0.022)。HAMD评分与肝硬化疾病严重程度呈正相关(r=0.338，P=0.002)。

图2 不同Child-Pugh分级患者血清IL-6、IL-1β、hs-CRP水平比较Fig 2 Comparison of serum IL-6, IL-1β and hs-CRP levels in different Child-Pugh patients

3 讨论

抑郁状态在乙肝肝硬化中很常见，乙肝肝硬化患者中存在焦虑或抑郁状况的各占45%,同时伴有焦虑抑郁状况的占33%[8]。研究[9]发现，女性、大专及大专以上文化、贫困经济收入、无法获得家庭支持及高Child-Pugh评分为乙肝肝硬化合并抑郁症的高危因素。本研究中，经HAMD评分后，84例肝硬化患者中，53例有抑郁情绪。其中，抑郁情绪的发生率随着Child-Pugh分级的增加而逐渐升高。由于抑郁情绪对肝硬化患者的疗效及预后有着不良影响，因此，临床上对肝硬化合并抑郁状态的患者进行了研究，包括心理护理、健康教育、药物等各种方式进行干预，以改善患者的不良情绪。随着慢性肝病合并抑郁的患者日益增多，炎症最近被认为是抑郁情绪的一个影响因素。然而，有关抑郁情绪与乙肝肝硬化患者血清促炎症因子之间的关系研究极少。哪种炎性细胞因子可被考虑用于治疗干预策略还有待进一步研究。

本研究发现，合并抑郁情绪的患者血清IL-6、hs-CRP水平较无抑郁情绪患者明显升高。血清促炎因子、HAMD评分与肝硬化Child-Pugh分级密切相关。常桂彬等[10]研究证实，乙肝肝硬化患者存在一定比例的情绪障碍，且乙肝肝硬化患者情绪障碍发生与肝硬化患者病情严重程度存在一定相关性。PRYSTUPA等[11]研究发现，肝硬化Child-Pugh B级和Child-Pugh C级患者IL-1α浓度明显高于正常对照组，且Child-Pugh C级与Child-Pugh A级相比，IL-6浓度显著升高。此外，本研究还发现，血清促炎因子水平与肝硬化分级密切相关，随着分级的增加，炎症因子水平逐渐升高。已有研究[12-13]证实，肝病患者hs-CRP、IL-6等炎症指标与肝组织炎性活动程度和损伤程度密切相关，随着肝损伤程度及炎性活动的增加，血清炎症指标也随之升高。肝硬化患者炎性反应释放的IL-1β、IL-6及TNF-α等炎性细胞因子可导致血清hs-CRP水平迅速升高。

抑郁发作的特征是中枢和外周各种炎症标志物的水平升高[14]。此外，免疫系统的细胞组分已证明在某些类别的细胞中活性增加且在其他细胞中降低[15]。据报道[16]，与非抑郁症患者相比，抑郁症患者的血清IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)水平较高。此外，已表明3种促炎细胞因子IL-6、TNF和IL-1β参与抑郁症的病理生理学。IL-6被认为是心理压力的系统性后果的中心，通过下丘脑-垂体-肾上腺素(HPA)轴和儿茶酚胺与紧张相互调节，导致胰岛素抵抗、凝血异常和内皮功能障碍[17]。类似地，抑郁症与涉及诱导促炎状态或炎症标志物上调的全身性疾病有关。本研究结果显示，促炎因子与乙肝肝硬化患者合并抑郁的严重程度呈正相关，即抑郁程度越重，肝损伤程度越严重。李晨等[18]研究发现，肝硬化患者血清IL-1β、IL-6和IL-10水平均高于正常人和慢性乙肝患者，失代偿期肝硬化患者IL-6水平高于代偿期患者。表明IL-1β、IL-6、IL-10的变化可作为临床初始治疗的乙肝肝硬化患者辅助检查指标之一。肝硬化合并抑郁患者予以抗抑郁治疗后，治疗应答者出现炎症细胞因子下降。因此，细胞因子和治疗反应者状态之间的关联支持细胞因子作为抑郁症的有希望但仍然有争议的生物标志物。

综上所述，乙肝肝硬化患者易出现抑郁情绪，与肝硬化严重程度密切相关。此外，抑郁情绪可能加剧体内的炎症反应，血清hs-CRP、IL-1β、IL-6水平升高，促炎因子与抑郁情绪之间相互作用，形成恶性循环，破坏了体内炎症状态的平衡，从而可能加重患者的肝损伤程度。